Accueil - Equipes de recherche - Adolescence et vulnérabilité développementale aux maladies neuropsychiatriques

Adolescence et vulnérabilité développementale aux maladies neuropsychiatriques

"Brain Rainbow" by Thenzing Silva-Hurtado

Notre objectif général est de comprendre comment les microcircuits méso-corticolimbiques sont formés au cours des premières périodes critiques de la vie, en particulier l’adolescence. Nos travaux précédents suggèrent que l’adolescence délimite une période de vulnérabilité maximale et est donc un déterminant critique de la façon dont l’environnement et les gènes façonnent les fonctions des réseaux neuronaux à l’âge adulte (Bara et al. 2018; Manduca et al. 2017; Labouesse et. al. 2017; Bouamrane et al. 2017; Iafrati et al. 2016; Iafrati et al. 2014). Notre stratégie consiste à réduire les phénotypes complexes en de nouveaux endophénotypes développementaux afin de concevoir des stratégies thérapeutiques innovantes. Notre approche multidisciplinaire combine, électrophysiologie, imagerie in vitro et in vivo, neuroanatomie quantitative, optogénétique et analyse des comportements naturels dans les domaines émotionnel et cognitif.

Pour aller plus loin... +Pour aller plus loin... -

Trajectoire maturationnelle spécifique au sexe de la plasticité endocannabinoïde dans le cortex préfrontal du rat.

BioRxiv

Axel Bernabeu, Anissa Bara, Antonia Manduca, Milene Borsoi, Olivier Lassalle, Anne-Laure Pelissier-Alicot, OJJ Manzoni

Article ici

Le cortex préfrontal (CPF) se développe jusqu’au début de l’âge adulte chez les rongeurs et les humains, mais on ignore comment la plasticité synaptique évolue tout au long du développement postnatal. Ici, nous avons utilisé une approche transversale pour établir les trajectoires de maturation postnatale des propriétés intrinsèques et de la plasticité synaptique dans le PFC de rats des deux sexes. Nous avons constaté que si les neurones pyramidaux de la couche 5 du PFC de rats des deux sexes présentaient des relations courant-tension, des rhéobases et des potentiels de repos similaires dans tous les groupes d’âge, l’excitabilité était plus faible chez les adultes femelles par rapport aux autres stades de développement. La potentialisation à long terme dépendante des NMDAR et la dépression à long terme (DLT) médiée par les mGluR2/3 étaient également exprimées aux stades de développement juvénile, pubère et adulte chez les animaux des deux sexes. Cependant, le cours du développement de la DLT médiée par les endocannabinoïdes (eCB) était sexuellement dimorphe. Tout d’abord, la LTD médiée par les eCB est apparue au cours de la période juvénile chez les femelles. Cependant, bien que les CB1Rs soient fonctionnels chez les deux sexes à tous les stades du développement, les eCB-LTD sont apparus pour la première fois à la pubescence chez les mâles. Deuxièmement, l’eCB-LTD engageait des récepteurs distincts chez les mâles et les femelles en fonction de leur stade de développement. Les rats femelles utilisent à la fois CB1R et TRPV1R pour produire des eCB-LTD au stade juvénile, mais uniquement CB1R à la pubescence, puis uniquement TRPV1R à l’âge adulte. En revanche, chez les mâles pubères et adultes, l’eCB-LTD dépendait toujours et exclusivement de CB1R. Le blocage pharmacologique de la principale enzyme de dégradation du 2AG a permis aux synapses juvéniles mâles incompétentes d’exprimer l’eCB-LTD. Ces données révèlent des trajectoires maturatives différentes dans le PFC des rats mâles et femelles et fournissent de nouveaux substrats cellulaires aux anomalies comportementales et synaptiques spécifiques au sexe causées par l’exposition aux cannabinoïdes à l’adolescence.
Traduit avec www.DeepL.com/Translator (version gratuite)

Trajectoires maturatives divergentes spécifiques au sexe dans l'amygdale basolatérale postnatale du rat

BioRxiv

Guily, Lassalle & Manzoni

Lire l’article ici

L’amygdale basolatérale (BLA), la partie du complexe amygdalien impliquée dans la transduction des stimuli perceptifs en émotion, subit une profonde réorganisation à l’adolescence chez les rongeurs et les humains. La façon dont la plasticité cellulaire et synaptique évolue au cours du développement postnatal chez les deux sexes n’est que partiellement comprise. Nous avons utilisé une approche transversale pour comparer la morphologie, les propriétés neuronales et synaptiques des neurones de la BLA chez les rats des deux sexes à l’adolescence et à l’âge adulte. Alors que les neurones pyramidaux de la BLA de rats des deux sexes présentaient des relations courant-tension, des rhéobases et des potentiels de repos similaires pendant la puberté, des différences dans ces paramètres sont apparues entre les sexes à l’âge adulte : Les neurones de la BLA étaient plus excitables chez les mâles que chez les femelles. Pendant la pubescence, l’excitabilité des neurones de la BLA était plus élevée chez les femelles et inchangée chez les mâles. Les potentiels d’action des mâles étaient plus petits et plus courts que ceux des femelles et les post-hyperpolarisations rapides étaient plus importantes chez les mâles. Pendant la maturation post-natale, aucune différence dans la densité des épines n’a été observée entre les groupes ou les sexes, mais la longueur des épines a augmenté et diminué chez les femelles et les mâles, respectivement. Une réduction du diamètre et du volume de la tête des épines a été observée exclusivement chez les femelles. Les propriétés synaptiques de base ont également montré des différences de maturation spécifiques au sexe. Les relations stimulus-réponse et les amplitudes maximales du PEPSf étaient plus élevées chez les adolescents mâles que chez les adultes, mais étaient similaires chez les femmes des deux âges. Les courants postsynaptiques excitateurs spontanés médiés par les récepteurs AMPA étaient plus faibles dans les neurones de la BLA des adolescentes par rapport à leurs homologues adultes, mais étaient inchangés chez les hommes. Ces différences ne se sont pas directement traduites par des changements dans la force synaptique globale estimée à partir du rapport AMPA/NMDA, qui était plus faible chez les adolescentes. Enfin, les cours de développement de la potentialisation et de la dépression à long terme (LTP, LTD) étaient sexuellement dimorphiques. La LTP était présente de manière similaire pendant l’adolescence chez les mâles et les femelles mais n’était pas apparente à l’âge adulte chez les femelles. En revanche, la LTD a suivi un développement opposé : présente chez les femelles adolescentes et exprimée chez les deux sexes à l’âge adulte. Ces données révèlent des trajectoires maturatives divergentes dans la BLA des rats mâles et femelles et suggèrent des substrats cellulaires de la BLA liés à des comportements sexospécifiques à l’adolescence et à l’âge adulte.

P. Guily & C. Filippi

L'exposition au cannabis par le lait maternel a des effets comportementaux et synaptiques à long-terme

Scheyer, Borsoi, Pellissier and Manzoni NeuroPsychoPharmacology (IF:7.2)

Perinatal THC Exposure via Lactation Induces Lasting Alterations to Social Behavior and Prefrontal Cortex Function in Rats at Adulthood

 Article ici

Le cannabis est la drogue illicite la plus consommée au monde et la consommation chez les femmes pendant et autour de la période de grossesse augmente. Nous avons précedemment montré que l’exposition aux cannabinoïdes via la lactation au début de la période postnatale perturbe les trajectoires développementales de la maturation du cortex préfrontal et induit des anomalies de comportement au cours des premières semaines de vie chez les descendants de rats mâles et femelles. Dans cette nouvelle étude, nous avons analysé les conséquences au long terme de cette exposition postnatale aux cannabinoïdes sur les paramètres synaptiques et comportementaux chez la progéniture adulte des mères traitées au ∆9-tétrahydrocannabinol (THC). À l’âge adulte, ces rats exposés au THC pendant la période périnatale présentent des déficits de discrimination sociale accompagnés d’une augmentation globale du comportement d’exploration sociale. Ces altérations comportementales étaient en outre corrélées à de multiples anomalies de la plasticité synaptique dans le cortex préfrontal, notamment une perte de dépression à long terme (LTD) induite par les endocannabinoïdes, une perte de potentialisation à long terme et une augmentation du mGlu2 / 3-LTD. Enfin, les paramètres de base de l’excitabilité intrinsèque des neurones pyramidaux du cortex préfrontal ont été modifiés de manière similaire par l’exposition périnatale au THC. Ainsi, l’exposition périnatale au THC via la lactation induit des déficits durables de comportement et de fonction synaptique qui persistent jusqu’à l’âge adulte chez les descendants mâles et femelles.

La plasticité synaptique endocannabinoide dans les neurones D1 du noyau accumbens contrôle la recherche de récompense

Bilbao, Neuhofer, Sepers, Wei, Eisenhardt, Hertle, Lassalle, Ramos-Uriarte, Puente, Lerner, Grandes, Lutz, Manzoni, Spanagel - 2020

iScience https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.100951

article complet ici

 

Contrôle de la connectivité fonctionelle de synapses désambiguisées du noyau accumbens par les endocannabinoïdes

Deroche, Lassalle, Castell, Valjent & Manzoni

The Journal of Neuroscience 2019

Article disponible ici

Le noyau accumbens (NAc) est une structure mésocorticolimbique qui intègre les fonctions cognitives, émotionnelles et motrices. Son rôle dans les troubles psychiatriques est largement reconnu, mais la compréhension de ses circuits n’est pas complète. Ici, nous avons combiné des enregistrements optogénétiques et électrophysiologiques pour dresser un portrait fonctionnel des synapses excitatrices désambiguisées entre les neurones épineux moyens (MSN) D1 et D2 dans le noyau NAc de souris mâle adulte. La comparaison des propriétés synaptiques des projections de l’hippocampe ventral (vHipp), de l’amygdale basolatérale (BLA) et du cortex préfrontal (PFC) a révélé une hiérarchie des entrées synaptiques qui dépend de l’identité du MSN cible postsynaptique. Ainsi, le BLA est la voie d’excitation dominante sur les MSN D1 (BLA> PFC = vHipp) tandis que les projections PFC dominent les MSN D2 (PFC> vHipp> BLA). Nous avons également testé l’hypothèse selon laquelle les endocannabinoïdes confèrent aux circuits excitateurs une plasticité spécifique à l’échelle synaptique. Ainsi, alors que les récepteurs CB1 (CB1R) dépriment uniformément les voies d’excitation indépendamment de l’identité des MSN, les récepteurs TRPV1 (TRPV1R) contrôlent de manière bidirectionnelle les projections sur le  NAc d’une manière synapse spécifique. Enfin, nous montrons que l’interaction de TRPV1R / CB1R façonne la plasticité au niveau des synapses BLA-NAc. Ensemble, ces données apportent un nouvel éclairage sur la les propriétes des circuit du NAc adulte et le rôle des endocannabinoïdes dans plasticité spécifique à l’échelle synaptique

Un projet de développement et collaboration international financé par la communauté européenne

BESTMEDGRAPE

New Business opportunities & Environmental suSTainability using MED GRAPE nanotechnological products

Le raisin, en tant que culture traditionnelle de la région méditerranéenne, a un fort potentiel d’innovation qui n’a pas encore été exploité de manière efficace. Les personnes travaillant dans le secteur de la culture du raisin sont généralement concentrées sur l’amélioration de la qualité du raisin et du vin, mais n’envisagent généralement pas de tirer le meilleur parti des déchets de raisin. Sur la base de l’expérience de recherche et développement des partenaires dans les domaines de la valorisation du raisin, de l’exploitation des déchets et du développement de formulations nanotechnologiques antioxydantes / anti-inflammatoires / anti-neurodégénératives, BESTMEDGRAPE vise à soutenir la création de nouvelles startups / PME en transférant des connaissances scientifiques / technologiques sur: les cultivars de raisin locaux et l’exploitation des sous-produits du vin en tant que source de composés bioactifs pouvant être transformés en produits de santé commerciaux innovants. Ainsi, le projet valorisera non seulement un produit méditerranéen – le raisin – mais aussi l’élargissement de la chaîne de valeur du raisin grâce au développement de produits nanotechnologiques, stimulant ainsi l’économie locale, réduisant la pollution de l’environnement et augmentant les possibilités d’emploi. http://www.enicbcmed.eu/fr/node/525

Cannabis et développement cérébrale

Y.L. Hurd, O. J. Manzoni,M.V. Pletnikov, F.S. Lee, S. Bhattacharyya and M. Melis

Journal of Neuroscience 2019

Series: Early-Life Stress and the Brain Review Article disponible ici

Conséquences de l'exposition périnatale au cannabis

Scheyer AF, Melis M, Trezza V, Manzoni OJ

Trends Neurosci. 2019

Biological Psychiatry Cannabis usage is increasing with its widespread legalization. Cannabis use by mothers during lactation transfers active cannabinoids to the developing offspring during this critical period and alters postnatal neurodevelopment. A key neurodevelopmental landmark is the excitatory to inhibitory GABA switch caused by reciprocal changes in expression ratios of the K+/Cl- transporters KCC2 and NKCC1.Treating rat dams with cannabinoids during early lactation retards transcriptional upregulation and expression of KCC2, thereby delaying the GABA switch in pups of both sexes. This perturbed trajectory was corrected by the NKCC1 antagonist bumetanide and accompanied by alterations in ultrasonic vocalization without changes in homing behavior. Neurobehavioral deficits were prevented by CB1R antagonism during maternal exposure, showing that CB1R underlie the cannabinoid-induced alterations. These results reveal how perinatal cannabinoid exposure retards an early milestone of development, delaying the trajectory of GABA’s polarity transition and altering early-life communication.

L'exposition au cannabis par le lait maternel perturbe la programmation périnatale

Andrew F. Scheyer, Milene Borsoi, Jim Wager-Miller, Anne-Laure Pelissier-Alicot, Michelle N. Murphy, Ken Mackie, Olivier J.J. Manzoni

Cannabinoid exposure via lactation in rats disrupts perinatal programming of the GABA trajectory and select early-life behaviors

Biological Psychiatry Cannabis usage is increasing with its widespread legalization. Cannabis use by mothers during lactation transfers active cannabinoids to the developing offspring during this critical period and alters postnatal neurodevelopment. A key neurodevelopmental landmark is the excitatory to inhibitory GABA switch caused by reciprocal changes in expression ratios of the K+/Cl- transporters KCC2 and NKCC1.Treating rat dams with cannabinoids during early lactation retards transcriptional upregulation and expression of KCC2, thereby delaying the GABA switch in pups of both sexes. This perturbed trajectory was corrected by the NKCC1 antagonist bumetanide and accompanied by alterations in ultrasonic vocalization without changes in homing behavior. Neurobehavioral deficits were prevented by CB1R antagonism during maternal exposure, showing that CB1R underlie the cannabinoid-induced alterations. These results reveal how perinatal cannabinoid exposure retards an early milestone of development, delaying the trajectory of GABA’s polarity transition and altering early-life communication.

Hypervulnerability of the adolescent prefrontal cortex to nutritional stress via reelin deficiency

Publication dans Molecular Psychiatry: Haro sur le Gras!

Notre objectif général est de comprendre comment les microcircuits méso-corticolimbiques (MCL) sont formés au cours des premières périodes critiques de la vie, en particulier l’adolescence, pour donner lieu à des comportements émotionnels harmonieux et des fonctions cognitives adaptées à l’âge adulte. Plus précisément, nous voulons comprendre comment les insultes environnementales et génétiques modélisant les maladies neuropsychiatriques transforment l’architecture et la fonctionnalité des réseaux synaptiques et réduisent la plage de fonctionnement comportementale. Nos travaux précédents ont alimenté le concept selon lequel les dommages structurels et fonctionnels durant les premières années de la vie, y compris l’adolescence, sont causaux dans les déficits comportementaux liés à la maladie. Notre hypothèse de base est que l’adolescence délimite une période de vulnérabilité maximale et est donc un déterminant critique de la façon dont l’environnement et les gènes façonnent les fonctions des réseaux neuronaux à l’âge adulte (Bara et al. 2018; Manduca et al. 2017; Labouesse et. al. 2017; Bouamrane et al. 2017; Iafrati et al. 2016; Iafrati et al. 2014)). Notre projet de recherche permettra de réduite les phénotypes complexes en de nouveaux endophénotypes développementaux et de concevoir des stratégies thérapeutiques innovantes. Notre projet est organisé en trois objectifs: D’abord, nous vérifions systématiquement les propriétés structurelles et fonctionnelles afin de déterminer comment le développement façonne les microcircuits du MCL. Deuxièmement, nous utilisons une stratégie que nous avons récemment conçue, basée sur l’analyse multivariée des ensembles de données bootstrap (Iafrati et al., 2016) pour considérer la nature multidimensionnelle des données et évaluer l’interrelation entre les paramètres structurels, fonctionnels et comportementaux. Troisièmement, nous utilisons la stimulation optogénétique et la modulation pharmacologique de microcircuits neuronaux spécifiques pour recréer / compenser / réactiver un comportement adapté chez les rongeurs. Notre approche multidisciplinaire combine, électrophysiologie, ablation par cellule ciblée des récepteurs de toxines ciblant une population neuronale sélectionnée, imagerie in vitro et in vivo du calcium, neuroanatomie tridimensionnelle quantitative, optogénétique et analyse des comportements naturalistes dans les domaines émotionnel et cognitif.

Projet de Recherches

Notre objectif général est de comprendre comment les microcircuits méso-corticolimbiques (MCL) sont formés au cours des premières périodes critiques de la vie, en particulier l’adolescence, pour donner lieu à des comportements émotionnels harmonieux et des fonctions cognitives adaptées à l’âge adulte. Plus précisément, nous voulons comprendre comment les insultes environnementales et génétiques modélisant les maladies neuropsychiatriques transforment l’architecture et la fonctionnalité des réseaux synaptiques et réduisent la plage de fonctionnement comportementale. Nos travaux précédents ont alimenté le concept selon lequel les dommages structurels et fonctionnels durant les premières années de la vie, y compris l’adolescence, sont causaux dans les déficits comportementaux liés à la maladie. Notre hypothèse de base est que l’adolescence délimite une période de vulnérabilité maximale et est donc un déterminant critique de la façon dont l’environnement et les gènes façonnent les fonctions des réseaux neuronaux à l’âge adulte (Bara et al. 2018; Manduca et al. 2017; Labouesse et. al. 2017; Bouamrane et al. 2017; Iafrati et al. 2016; Iafrati et al. 2014)). Notre projet de recherche permettra de réduite les phénotypes complexes en de nouveaux endophénotypes développementaux et de concevoir des stratégies thérapeutiques innovantes. Notre projet est organisé en trois objectifs: D’abord, nous vérifions systématiquement les propriétés structurelles et fonctionnelles afin de déterminer comment le développement façonne les microcircuits du MCL. Deuxièmement, nous utilisons une stratégie que nous avons récemment conçue, basée sur l’analyse multivariée des ensembles de données bootstrap (Iafrati et al., 2016) pour considérer la nature multidimensionnelle des données et évaluer l’interrelation entre les paramètres structurels, fonctionnels et comportementaux. Troisièmement, nous utilisons la stimulation optogénétique et la modulation pharmacologique de microcircuits neuronaux spécifiques pour recréer / compenser / réactiver un comportement adapté chez les rongeurs. Notre approche multidisciplinaire combine, électrophysiologie, ablation par cellule ciblée des récepteurs de toxines ciblant une population neuronale sélectionnée, imagerie in vitro et in vivo du calcium, neuroanatomie tridimensionnelle quantitative, optogénétique et analyse des comportements naturalistes dans les domaines émotionnel et cognitif.

Collaborateurs

Nationaux – Barbara Bardoni (Autism / CNRS UMR 7275, IPMC, Nice). – Sophie Layé (Nutrition & Integrative Neurobiology / INRA UMR 1286, Bordeaux). Internationaux -Miriam Melis (University of Cagliari, Italie) -Urs Meyer (Université de Zürich Suisse) – Ken Mackie (Gill Center for molecular neuroscience, University of Indiana, Bloomington) – Rainer Spanagel (CB1R and mGluRs in the mesolimbic pathway / Mainz University, Germany).

Financements



Nos publications

Sex-specific behavioral deficits induced at early life by prenatal exposure to the cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 depend on mGlu5 receptor signaling.

Manduca A, Servadio M, Melancia F, Schiavi S, Manzoni O, Trezza V

British journal of pharmacology - Oct 2019

Cannabis and the Developing Brain: Insights into Its Long-Lasting Effects.

Hurd YL, Manzoni OJ, Pletnikov MV, Lee FS, Bhattacharyya S, Melis M

The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience - Oct 2019

Amplification of mGlu5-Endocannabinoid Signaling Rescues Behavioral and Synaptic Deficits in a Mouse Model of Adolescent and Adult Dietary Polyunsaturated Fatty Acid Imbalance.

Manduca A, Bara A, Larrieu T, Lassalle O, Joffre C, Layé S, Manzoni OJ

The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience - Jul 2017

Nutritional n-3 PUFA Deficiency Abolishes Endocannabinoid Gating of Hippocampal Long-Term Potentiation.

Thomazeau A, Bosch-Bouju C, Manzoni O, Layé S

Cerebral cortex (New York, N.Y. : 1991) - Mar 2016

Reelin-Haploinsufficiency Disrupts the Developmental Trajectory of the E/I Balance in the Prefrontal Cortex.

Bouamrane L, Scheyer AF, Lassalle O, Iafrati J, Thomazeau A, Chavis P

Frontiers in cellular neuroscience - Jan 2016

Reelin, an extracellular matrix protein linked to early onset psychiatric diseases, drives postnatal development of the prefrontal cortex via GluN2B-NMDARs and the mTOR pathway.

Iafrati J, Orejarena MJ, Lassalle O, Bouamrane L, Chavis P

Molecular psychiatry - Apr 2014
voir toutes les publications +
This site is registered on wpml.org as a development site.