Effets cellulaires spécifiques de la déficience en FMRP sur les neurones épineux de l'accumbens
G. Giua, O. Lassalle, L. Makrini-Maleville, E. Valjent, P. Chavis and O. Manzoni
Fragile X syndrome (FXS) is a common genetic cause of autism and inherited intellectual disability. This condition arises from a mutation in the Fmr1 gene, which produces Fragile X Messenger Ribonucleoprotein (FMRP). Patients with FXS display cognitive, emotional, and social impairments, often associated with dysfunction in the nucleus accumbens (NAc), a region of the brain that regulates social behavior. The primary cell type in the NAc, spiny projection neurons (SPNs), exist in two subtypes, differentiated by the expression of either dopamine D1 or D2 receptors, their connectivity, and related behavioral functions.
We generated a novel mouse model (Fmr1y/0: Drd1a-tdTomato) to examine how the absence of FMRP affects these SPN subtypes. We found Fmr1 transcripts and FMRP in both SPN subtypes, suggesting Fmr1’s functions may vary cell by cell. In mice with the Fmr1 mutation, the membrane properties and action potential kinetics which normally differ between D1- and D2-SPNs were either reversed or disappeared altogether. The analysis revealed that the Fmr1 mutation significantly alters the phenotypic traits that distinguish each cell type in healthy mice.
Thus, the absence of FMRP in FXS mice disrupts the normal distinction between NAc D1- and D2-SPNs, resulting in a uniform cell phenotype. This uniformity might contribute to selected aspects of the disorder’s pathology.
Trajectoire maturationnelle spécifique au sexe de la plasticité endocannabinoïde dans le cortex préfrontal du rat.
Axel Bernabeu, Anissa Bara, Antonia Manduca, Milene Borsoi, Olivier Lassalle, Anne-Laure Pelissier-Alicot, OJJ Manzoni
Cette étude identifie les différences de développement synaptique dans le cortex préfrontal entre les rats mâles et femelles. Nos résultats indiquent qu’il existe des différences spécifiques au sexe dans l’excitabilité des neurones pyramidaux de la couche 5 du PFC, les femelles adultes présentant une excitabilité plus faible qu’aux autres stades de développement. De plus, nous avons observé un développement sexuellement dimorphiques de la dépression à long terme médiée par l’endocannabinoïde, suggérant que les hormones sexuelles jouent un rôle dans la plasticité synaptique pendant l’adolescence.
L’engagement des récepteurs endovanilloïdes TRPV1R ou CB1R pendant la LTD était séquentiel et sexuellement dimorphique, ce qui indique que les mécanismes sous-jacents de la LTD diffèrent entre les rats mâles et femelles. De plus, l’expression génique des systèmes eCB/endovanilloïde était également séquentielle et spécifique au sexe, les femelles présentant un schéma d’expression génique différent de celui des mâles. Ces résultats soulignent l’importance de prendre en compte les différences de sexe dans le développement synaptique du cortex préfrontal et la nécessité de poursuivre les recherches dans ce domaine.
Notre étude a également identifié des cibles moléculaires spécifiques qui pourraient être utilisées pour améliorer la LTD chez les jeunes mâles, ce qui pourrait avoir des implications pour le traitement des troubles neuropsychiatriques associés à des déficits de plasticité synaptique dans le cortex préfrontal. Plus précisément, nos résultats suggèrent que l’inhibition de ABHD6 ou MAGL pourrait améliorer la LTD chez les jeunes mâles. Ces résultats pourraient avoir des implications importantes pour le développement de nouveaux traitements pharmacologiques pour des conditions telles que la schizophrénie, le trouble bipolaire et la dépression, qui ont été associées à une plasticité synaptique altérée dans le cortex préfrontal.
En résumé, notre étude fournit de nouvelles informations sur les mécanismes sous-jacents au développement synaptique du cortex préfrontal et souligne l’importance de prendre en compte les différences de sexe dans ce processus. Nos résultats identifient également des cibles moléculaires potentielles pour améliorer la LTD chez les jeunes mâles et fournissent une base pour de futures recherches dans ce domaine.
L'exposition in utero au cannabidiol (CBD) cause des altérations cognitives
Iezzi, Caceres-Rodriguez, Chavis & Manzoni
Le cannabidiol (CBD), l’un des principaux composants du cannabis, est généralement considéré comme sûr. Le CBD traverse le placenta et son utilisation pendant la grossesse est en constante augmentation, pourtant l’impact des effets du CBD gestationnel sur la vie prénatale et le neurodéveloppement sont peu connus.
Dans cette étude nous avons combiné des approches comportementales et une analyse d’apprentissage profond (Deep Learning) pour évaluer le comportement néonatal de la progéniture des deux sexes, exposée au CBD. Des mères en gestation ont été exposées quotidiennement à une faible dose de CBD (3 mg/Kg, s.c.), du jour 5 au jour 18 de la gestation. Le poids corporel, les vocalisations ultrasonores des souriceaux (USV) et le comportement de retour à la maison ont été quantifiés chez la progéniture. Ainsi, les souriceaux mâles (mais pas les femelles) issus de mères traitées au CBD ont pris plus de poids que les souriceaux témoins. Des différences dépendantes du sexe ont été observées dans les caractéristiques des vocalisations ultrasoniques. Les souriceaux mâles exposés au CBD en période prénatale émettaient des vocalisations plus courtes, tandis que les femelles exposées au CBD émettaient davantage de vocalisations à haute fréquence par rapport à leurs homologues témoins. Des changements qualitatifs significatifs ont été observés dans le répertoire syllabique des vocalisations ultrasoniques, reflétés dans les typologies d’appels et les modèles de communication. Enfin, le test de comportement de retour au foyer a montré que les femelles exposées à la CBD présentaient une plus grande vulnérabilité à l’exposition in utéro au CBD que les mâles. Les petites femelles exposées au CBD ont montré des capacités motrices et de discrimination cognitives réduites. L’ensemble des résultats suggère une divergence sexuelle dans les conséquences aux premiers âges du développement de l’exposition in utero au CBD. Compte tenu de l’ampleur de la consommation de cannabis et de CBD dans le monde, ces résultats remettent en question l’idée que le CBD est un composé universellement sûr et révèlent la nécessité d’études supplémentaires sur les effets de l’exposition périnatale au CBD.
Ces travaux ont été soutenu par l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) le NIH (R01DA043982), l’IReSP et l’INCa dans le cadre d’un appel à candidatures pour des bourses doctorales lancé en 2022 (SPADOC22-003).
Le cannabis à l'adolescence : Altérations cognitives durables et mécanismes sous-jacents
Scheyer, Laviolette, Pelissier and Manzoni
La consommation de cannabis à l’adolescence est un domaine particulièrement préoccupant, en raison de l’évolution de la perception sociale et politique de cette drogue, et représente un défi scientifique, médical et économique. Des intérêts sociaux et économiques majeurs continuent de pousser à la légalisation du cannabis ainsi qu’au développement pharmaceutique. En conséquence, l’évolution des perceptions de la consommation légale et illicite de cannabis dans la population a modifié l’évaluation collective des dangers potentiels du produit. La vague de légalisation du cannabis s’accompagne donc d’une nouvelle responsabilité, celle d’éduquer le public sur les risques potentiels et les dangers connus associés au cannabis récréatif et médical. Parmi ceux-ci, on trouve le risque de conséquences cognitives et psychologiques à long terme, en particulier après une initiation précoce à la consommation, aggravée par un cannabis très puissant et/ou synthétique, et un usage intensif/fréquent de la drogue. Ces conséquences cognitives et psychiatriques sont sous-tendues par des aberrations durables dans le développement de la fonction synaptique, souvent secondaires à des changements épigénétiques. D’autres facteurs, tels que le risque génétique, les influences environnementales ou les agressions toxiques non médicamenteuses pendant le développement, contribuent également de manière importante à ces altérations fonctionnelles à long terme après la consommation de cannabis à l’adolescence. Des études précliniques indiquent que l’exposition aux cannabinoïdes pendant des périodes spécifiques de vulnérabilité (par exemple, l’adolescence) a un impact sur les processus neurodéveloppementaux et le comportement en modifiant durablement les circuits neuronaux, notamment la structure dendritique et les fonctions synaptiques, y compris celles normalement médiées par les cannabinoïdes endogènes.
Cannabis and the Developping Brain 1st Edition
Le Cannabis et le cerveau en développement 1ère édition
Cannabis and the Developing Brain présente les travaux récents sur les effets du cannabis au cours des étapes du neurodéveloppement (c’est-à-dire à l’âge périnatal et à l’adolescence). Le livre présente aux lecteurs les circuits neuronaux vivo et les mécanismes moléculaires et cellulaires affectés par l’exposition au cannabis pendant trois fenêtres temporelles différentes de vulnérabilité du cerveau. En outre, il offre un aperçu unique des caractéristiques neurobiologiques communes de l’exposition aux cannabinoïdes au cours des différentes périodes de développement. Enfin, l’ouvrage détermine l’impact négatif de l’exposition aux cannabinoïdes au cours du développement sur des cognitions, des émotions et des comportements spécifiques. La marijuana est le médicament psychotrope le plus utilisé aux États-Unis après l’alcool. Selon un rapport du NIH de 2018, plus de 11,8 millions de jeunes adultes ont déclaré avoir consommé de la marijuana. Avec la légalisation et la décriminalisation du cannabis, l’élan se poursuit et est propulsé par la réduction de la stigmatisation associée à sa consommation, d’où une préoccupation croissante concernant les impacts à long terme sur la fonction cérébrale et le comportement.
Trajectoires maturatives divergentes spécifiques au sexe dans l'amygdale basolatérale postnatale du rat
Guily, Lassalle, Chavis & Manzoni
L’amygdale basolatérale (BLA), la partie du complexe amygdalien impliquée dans la transduction des stimuli perceptifs en émotion, subit une profonde réorganisation à l’adolescence chez les rongeurs et les humains. La façon dont la plasticité cellulaire et synaptique évolue au cours du développement postnatal chez les deux sexes n’est que partiellement comprise. Nous avons utilisé une approche transversale pour comparer la morphologie, les propriétés neuronales et synaptiques des neurones de la BLA chez les rats des deux sexes à l’adolescence et à l’âge adulte. Alors que les neurones pyramidaux de la BLA de rats des deux sexes présentaient des relations courant-tension, des rhéobases et des potentiels de repos similaires pendant la puberté, des différences dans ces paramètres sont apparues entre les sexes à l’âge adulte : Les neurones de la BLA étaient plus excitables chez les mâles que chez les femelles. Pendant la pubescence, l’excitabilité des neurones de la BLA était plus élevée chez les femelles et inchangée chez les mâles. Les potentiels d’action des mâles étaient plus petits et plus courts que ceux des femelles et les post-hyperpolarisations rapides étaient plus importantes chez les mâles. Pendant la maturation post-natale, aucune différence dans la densité des épines n’a été observée entre les groupes ou les sexes, mais la longueur des épines a augmenté et diminué chez les femelles et les mâles, respectivement. Une réduction du diamètre et du volume de la tête des épines a été observée exclusivement chez les femelles. Les propriétés synaptiques de base ont également montré des différences de maturation spécifiques au sexe. Les relations stimulus-réponse et les amplitudes maximales du PEPSf étaient plus élevées chez les adolescents mâles que chez les adultes, mais étaient similaires chez les femmes des deux âges. Les courants postsynaptiques excitateurs spontanés médiés par les récepteurs AMPA étaient plus faibles dans les neurones de la BLA des adolescentes par rapport à leurs homologues adultes, mais étaient inchangés chez les hommes. Ces différences ne se sont pas directement traduites par des changements dans la force synaptique globale estimée à partir du rapport AMPA/NMDA, qui était plus faible chez les adolescentes. Enfin, les cours de développement de la potentialisation et de la dépression à long terme (LTP, LTD) étaient sexuellement dimorphiques. La LTP était présente de manière similaire pendant l’adolescence chez les mâles et les femelles mais n’était pas apparente à l’âge adulte chez les femelles. En revanche, la LTD a suivi un développement opposé : présente chez les femelles adolescentes et exprimée chez les deux sexes à l’âge adulte. Ces données révèlent des trajectoires maturatives divergentes dans la BLA des rats mâles et femelles et suggèrent des substrats cellulaires de la BLA liés à des comportements sexospécifiques à l’adolescence et à l’âge adulte.
Caractérisation des nutriosomes chargés de marc de raisin Nasco et leurs effets neuroprotecteurs dans le modèle de souris MPTP de la maladie de Parkinson.
Parekh, Serra, Allaw, Perra, Marongiu, Tolle, Pinna, Casu, Manconi, Caboni, Manzoni & Morelli
Les marcs de raisin ont récemment fait l’objet d’une grande attention pour leur richesse en polyphénols, des composés connus pour exercer des effets anti-inflammatoires et antioxydants. Ces marcs, cependant, ont une faible biodisponibilité cérébrale lorsqu’ils sont administrés par voie orale en raison de leur dégradation importante dans le tractus gastro-intestinal. Pour surmonter ce problème, l’extrait de marc Nasco a été incorporé dans un nouveau système de nanovésicules appelé nutriosomes, composé de phospholipides (S75) et de maltodextrine hydrosoluble (Nutriose® FM06). Les nutriosomes étaient petits, dispersés de manière homogène, avaient un potentiel zêta négatif et étaient biocompatibles avec les cellules épithéliales intestinales (Caco-2). L’extrait de marc de nasco s’est révélé riche en polyphénols antioxydants (acide gallique, catéchine, épicatéchine, procyanidine B2 et quercétine). Pour étudier l’effet neuroprotecteur du marc Nasco dans le modèle subaigu de la maladie de Parkinson (MPTP) chez la souris 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine, les nutriosomes Nasco ou la suspension Nasco ont été administrés par voie intragastrique et leurs effets neuroprotecteurs ont été évalués. La dégénérescence des neurones dopaminergiques nigro-striataux induite par un traitement subaigu au MPTP, la marque pathologique de la MP, a été évaluée par une analyse immunohistochimique de la tyrosine hydroxylase (TH) dans le caudé-putamen (CPu) et la substantia nigra pars compacta (SNc), et du transporteur de dopamine (DAT) dans le CPu. L’analyse immunohistochimique a révélé que les nutriosomes Nasco ont empêché de manière significative la réduction des fibres positives pour la TH et le DAT dans le CPu, et le nombre de cellules positives pour la TH dans le SNc après un traitement subaigu au MPTP, tandis que la suspension Nasco a neutralisé la toxicité du MPTP exclusivement dans le SNc. Dans l’ensemble, ces résultats mettent en évidence les effets thérapeutiques de l’extrait de marc de Nasco lorsqu’il est administré dans une formulation de nutriosome dans le modèle de souris MPTP subaigu de la maladie de Parkinson et valident l’efficacité de la préparation de nutriosome par rapport à la suspension comme un système innovant d’administration de nanomédicaments pour l’administration in vivo.
Cannabidiol et addiction : Rêve ou réalité
Karimi-Haghighiab, Razavi, Iezzi, Scheyer, Manzoni, Haghparast
Le cannabidiol (CBD) est l’un des principaux constituants du Cannabis sativa L. . Il est dépourvu de propriétés psychotomimétiques et il inhibe les effets gratifiants et renforçants des drogues addictives telles que la cocaïne, la méthamphétamine (METH) et la morphine. En outre, le profil d’innocuité et le potentiel thérapeutique du CBD sont actuellement évalués dans plusieurs conditions médicales, notamment la douleur, la dépression, les troubles du mouvement, l’épilepsie, la sclérose en plaques, la maladie d’Alzheimer, l’ischémie et les troubles liés à la consommation de substances. Il n’existe pas de traitement efficace pour les troubles liés à l’utilisation de substances, comme la dépendance, et cette revue vise à décrire les études précliniques et cliniques sur les effets du CBD dans divers modèles d’abus d’opioïdes, de psychostimulants, de cannabis, d’alcool et de nicotine. En outre, les mécanismes possibles qui sous-tendent le potentiel thérapeutique du CBD sur les troubles de la toxicomanie sont examinés.
L'exposition au cannabis par le lait maternel a des effets comportementaux et synaptiques à long-terme
Perinatal THC Exposure via Lactation Induces Lasting Alterations to Social Behavior and Prefrontal Cortex Function in Rats at Adulthood
Le cannabis est la drogue illicite la plus consommée au monde et la consommation chez les femmes pendant et autour de la période de grossesse augmente. Nous avons précedemment montré que l’exposition aux cannabinoïdes via la lactation au début de la période postnatale perturbe les trajectoires développementales de la maturation du cortex préfrontal et induit des anomalies de comportement au cours des premières semaines de vie chez les descendants de rats mâles et femelles. Dans cette nouvelle étude, nous avons analysé les conséquences au long terme de cette exposition postnatale aux cannabinoïdes sur les paramètres synaptiques et comportementaux chez la progéniture adulte des mères traitées au ∆9-tétrahydrocannabinol (THC). À l’âge adulte, ces rats exposés au THC pendant la période périnatale présentent des déficits de discrimination sociale accompagnés d’une augmentation globale du comportement d’exploration sociale. Ces altérations comportementales étaient en outre corrélées à de multiples anomalies de la plasticité synaptique dans le cortex préfrontal, notamment une perte de dépression à long terme (LTD) induite par les endocannabinoïdes, une perte de potentialisation à long terme et une augmentation du mGlu2 / 3-LTD. Enfin, les paramètres de base de l’excitabilité intrinsèque des neurones pyramidaux du cortex préfrontal ont été modifiés de manière similaire par l’exposition périnatale au THC. Ainsi, l’exposition périnatale au THC via la lactation induit des déficits durables de comportement et de fonction synaptique qui persistent jusqu’à l’âge adulte chez les descendants mâles et femelles.
La plasticité synaptique endocannabinoide dans les neurones D1 du noyau accumbens contrôle la recherche de récompense
iScience https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.100951
Le noyau accumbens (NAc) joue un rôle clé dans le comportement lié aux drogues et dans l’apprentissage naturel de la récompense. La plasticité synaptique des neurones à épines moyennes (MSN) du NAc, qui contiennent des récepteurs de dopamine D1 et D2, et le système des cannabinoïdes endogènes (eCB) ont été impliqués dans la recherche de la récompense. Cependant, la base moléculaire et physiologique précise du comportement de recherche de récompense reste inconnue. Nous avons découvert que la délétion spécifique du récepteur 5 du glutamate métabotropique (mGluR5) dans les MSN exprimant D1 (souris D1miRmGluR5) abolit la dépression à long terme (LTD) médiée par les eCB et empêche l’expression du comportement de recherche de drogue (cocaïne et éthanol), de récompense naturelle (saccharine) et de stimulation cérébrale. Le renforcement in vivo de la signalisation de l’eCB par le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) dans le noyau du NAc restaure à la fois la dépression à long terme (LTD) et le comportement de recherche de récompense chez les souris D1miRmGluR5. Ces données suggèrent un modèle dans lequel les systèmes eCB et glutamatergiques de la NAc agissent de concert pour médier les réponses de recherche de récompense.
Contrôle de la connectivité fonctionelle de synapses désambiguisées du noyau accumbens par les endocannabinoïdes
The Journal of Neuroscience 2019
Article disponible ici
Le noyau accumbens (NAc) est une structure mésocorticolimbique qui intègre les fonctions cognitives, émotionnelles et motrices. Son rôle dans les troubles psychiatriques est largement reconnu, mais la compréhension de ses circuits n’est pas complète. Ici, nous avons combiné des enregistrements optogénétiques et électrophysiologiques pour dresser un portrait fonctionnel des synapses excitatrices désambiguisées entre les neurones épineux moyens (MSN) D1 et D2 dans le noyau NAc de souris mâle adulte. La comparaison des propriétés synaptiques des projections de l’hippocampe ventral (vHipp), de l’amygdale basolatérale (BLA) et du cortex préfrontal (PFC) a révélé une hiérarchie des entrées synaptiques qui dépend de l’identité du MSN cible postsynaptique. Ainsi, le BLA est la voie d’excitation dominante sur les MSN D1 (BLA> PFC = vHipp) tandis que les projections PFC dominent les MSN D2 (PFC> vHipp> BLA). Nous avons également testé l’hypothèse selon laquelle les endocannabinoïdes confèrent aux circuits excitateurs une plasticité spécifique à l’échelle synaptique. Ainsi, alors que les récepteurs CB1 (CB1R) dépriment uniformément les voies d’excitation indépendamment de l’identité des MSN, les récepteurs TRPV1 (TRPV1R) contrôlent de manière bidirectionnelle les projections sur le NAc d’une manière synapse spécifique. Enfin, nous montrons que l’interaction de TRPV1R / CB1R façonne la plasticité au niveau des synapses BLA-NAc. Ensemble, ces données apportent un nouvel éclairage sur la les propriétes des circuit du NAc adulte et le rôle des endocannabinoïdes dans plasticité spécifique à l’échelle synaptique
Un projet de développement et collaboration international financé par la communauté européenne
New Business opportunities & Environmental suSTainability using MED GRAPE nanotechnological products
Le raisin, en tant que culture traditionnelle de la région méditerranéenne, a un fort potentiel d’innovation qui n’a pas encore été exploité de manière efficace. Les personnes travaillant dans le secteur de la culture du raisin sont généralement concentrées sur l’amélioration de la qualité du raisin et du vin, mais n’envisagent généralement pas de tirer le meilleur parti des déchets de raisin. Sur la base de l’expérience de recherche et développement des partenaires dans les domaines de la valorisation du raisin, de l’exploitation des déchets et du développement de formulations nanotechnologiques antioxydantes / anti-inflammatoires / anti-neurodégénératives, BESTMEDGRAPE vise à soutenir la création de nouvelles startups / PME en transférant des connaissances scientifiques / technologiques sur: les cultivars de raisin locaux et l’exploitation des sous-produits du vin en tant que source de composés bioactifs pouvant être transformés en produits de santé commerciaux innovants. Ainsi, le projet valorisera non seulement un produit méditerranéen – le raisin – mais aussi l’élargissement de la chaîne de valeur du raisin grâce au développement de produits nanotechnologiques, stimulant ainsi l’économie locale, réduisant la pollution de l’environnement et augmentant les possibilités d’emploi. http://www.enicbcmed.eu/fr/node/525
Cannabis et développement cérébrale
Journal of Neuroscience 2019
Series: Early-Life Stress and the Brain Review Article disponible ici
Conséquences de l'exposition périnatale au cannabis
Trends Neurosci. 2019
Biological Psychiatry Cannabis usage is increasing with its widespread legalization. Cannabis use by mothers during lactation transfers active cannabinoids to the developing offspring during this critical period and alters postnatal neurodevelopment. A key neurodevelopmental landmark is the excitatory to inhibitory GABA switch caused by reciprocal changes in expression ratios of the K+/Cl- transporters KCC2 and NKCC1.Treating rat dams with cannabinoids during early lactation retards transcriptional upregulation and expression of KCC2, thereby delaying the GABA switch in pups of both sexes. This perturbed trajectory was corrected by the NKCC1 antagonist bumetanide and accompanied by alterations in ultrasonic vocalization without changes in homing behavior. Neurobehavioral deficits were prevented by CB1R antagonism during maternal exposure, showing that CB1R underlie the cannabinoid-induced alterations. These results reveal how perinatal cannabinoid exposure retards an early milestone of development, delaying the trajectory of GABA’s polarity transition and altering early-life communication.
L'exposition au cannabis par le lait maternel perturbe la programmation périnatale
Cannabinoid exposure via lactation in rats disrupts perinatal programming of the GABA trajectory and select early-life behaviors
Biological Psychiatry Cannabis usage is increasing with its widespread legalization. Cannabis use by mothers during lactation transfers active cannabinoids to the developing offspring during this critical period and alters postnatal neurodevelopment. A key neurodevelopmental landmark is the excitatory to inhibitory GABA switch caused by reciprocal changes in expression ratios of the K+/Cl- transporters KCC2 and NKCC1.Treating rat dams with cannabinoids during early lactation retards transcriptional upregulation and expression of KCC2, thereby delaying the GABA switch in pups of both sexes. This perturbed trajectory was corrected by the NKCC1 antagonist bumetanide and accompanied by alterations in ultrasonic vocalization without changes in homing behavior. Neurobehavioral deficits were prevented by CB1R antagonism during maternal exposure, showing that CB1R underlie the cannabinoid-induced alterations. These results reveal how perinatal cannabinoid exposure retards an early milestone of development, delaying the trajectory of GABA’s polarity transition and altering early-life communication.
Publication dans Molecular Psychiatry: Haro sur le Gras!
Notre objectif général est de comprendre comment les microcircuits méso-corticolimbiques (MCL) sont formés au cours des premières périodes critiques de la vie, en particulier l’adolescence, pour donner lieu à des comportements émotionnels harmonieux et des fonctions cognitives adaptées à l’âge adulte. Plus précisément, nous voulons comprendre comment les insultes environnementales et génétiques modélisant les maladies neuropsychiatriques transforment l’architecture et la fonctionnalité des réseaux synaptiques et réduisent la plage de fonctionnement comportementale. Nos travaux précédents ont alimenté le concept selon lequel les dommages structurels et fonctionnels durant les premières années de la vie, y compris l’adolescence, sont causaux dans les déficits comportementaux liés à la maladie. Notre hypothèse de base est que l’adolescence délimite une période de vulnérabilité maximale et est donc un déterminant critique de la façon dont l’environnement et les gènes façonnent les fonctions des réseaux neuronaux à l’âge adulte (Bara et al. 2018; Manduca et al. 2017; Labouesse et. al. 2017; Bouamrane et al. 2017; Iafrati et al. 2016; Iafrati et al. 2014)). Notre projet de recherche permettra de réduite les phénotypes complexes en de nouveaux endophénotypes développementaux et de concevoir des stratégies thérapeutiques innovantes. Notre projet est organisé en trois objectifs: D’abord, nous vérifions systématiquement les propriétés structurelles et fonctionnelles afin de déterminer comment le développement façonne les microcircuits du MCL. Deuxièmement, nous utilisons une stratégie que nous avons récemment conçue, basée sur l’analyse multivariée des ensembles de données bootstrap (Iafrati et al., 2016) pour considérer la nature multidimensionnelle des données et évaluer l’interrelation entre les paramètres structurels, fonctionnels et comportementaux. Troisièmement, nous utilisons la stimulation optogénétique et la modulation pharmacologique de microcircuits neuronaux spécifiques pour recréer / compenser / réactiver un comportement adapté chez les rongeurs. Notre approche multidisciplinaire combine, électrophysiologie, ablation par cellule ciblée des récepteurs de toxines ciblant une population neuronale sélectionnée, imagerie in vitro et in vivo du calcium, neuroanatomie tridimensionnelle quantitative, optogénétique et analyse des comportements naturalistes dans les domaines émotionnel et cognitif.
Projet de Recherches
Notre objectif général est de comprendre comment les microcircuits méso-corticolimbiques (MCL) sont formés au cours des premières périodes critiques de la vie, en particulier l’adolescence, pour donner lieu à des comportements émotionnels harmonieux et des fonctions cognitives adaptées à l’âge adulte. Plus précisément, nous voulons comprendre comment les insultes environnementales et génétiques modélisant les maladies neuropsychiatriques transforment l’architecture et la fonctionnalité des réseaux synaptiques et réduisent la plage de fonctionnement comportementale. Nos travaux précédents ont alimenté le concept selon lequel les dommages structurels et fonctionnels durant les premières années de la vie, y compris l’adolescence, sont causaux dans les déficits comportementaux liés à la maladie. Notre hypothèse de base est que l’adolescence délimite une période de vulnérabilité maximale et est donc un déterminant critique de la façon dont l’environnement et les gènes façonnent les fonctions des réseaux neuronaux à l’âge adulte (Bara et al. 2018; Manduca et al. 2017; Labouesse et. al. 2017; Bouamrane et al. 2017; Iafrati et al. 2016; Iafrati et al. 2014)). Notre projet de recherche permettra de réduite les phénotypes complexes en de nouveaux endophénotypes développementaux et de concevoir des stratégies thérapeutiques innovantes. Notre projet est organisé en trois objectifs: D’abord, nous vérifions systématiquement les propriétés structurelles et fonctionnelles afin de déterminer comment le développement façonne les microcircuits du MCL. Deuxièmement, nous utilisons une stratégie que nous avons récemment conçue, basée sur l’analyse multivariée des ensembles de données bootstrap (Iafrati et al., 2016) pour considérer la nature multidimensionnelle des données et évaluer l’interrelation entre les paramètres structurels, fonctionnels et comportementaux. Troisièmement, nous utilisons la stimulation optogénétique et la modulation pharmacologique de microcircuits neuronaux spécifiques pour recréer / compenser / réactiver un comportement adapté chez les rongeurs. Notre approche multidisciplinaire combine, électrophysiologie, ablation par cellule ciblée des récepteurs de toxines ciblant une population neuronale sélectionnée, imagerie in vitro et in vivo du calcium, neuroanatomie tridimensionnelle quantitative, optogénétique et analyse des comportements naturalistes dans les domaines émotionnel et cognitif.
Collaborateurs
Nationaux – Barbara Bardoni (Autism / CNRS UMR 7275, IPMC, Nice). – Sophie Layé (Nutrition & Integrative Neurobiology / INRA UMR 1286, Bordeaux). Internationaux -Miriam Melis (University of Cagliari, Italie) -Urs Meyer (Université de Zürich Suisse) – Ken Mackie (Gill Center for molecular neuroscience, University of Indiana, Bloomington) – Rainer Spanagel (CB1R and mGluRs in the mesolimbic pathway / Mainz University, Germany).
Financements
