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Adolescence et vulnérabilité développementale aux maladies neuropsychiatriques

Equipe Chavis - Manzoni

Notre objectif général est de comprendre comment les microcircuits méso-corticolimbiques sont formés au cours des premières périodes critiques de la vie, en particulier l’adolescence. Nos travaux précédents suggèrent que l’adolescence délimite une période de vulnérabilité maximale et est donc un déterminant critique de la façon dont l’environnement et les gènes façonnent les fonctions des réseaux neuronaux à l’âge adulte (Bara et al. 2018; Manduca et al. 2017; Labouesse et. al. 2017; Bouamrane et al. 2017; Iafrati et al. 2016; Iafrati et al. 2014). Notre stratégie consiste à réduire les phénotypes complexes en de nouveaux endophénotypes développementaux afin de concevoir des stratégies thérapeutiques innovantes. Notre approche multidisciplinaire combine, électrophysiologie, imagerie in vitro et in vivo, neuroanatomie quantitative, optogénétique et analyse des comportements naturels dans les domaines émotionnel et cognitif.

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Nous recherchons un/une post-doctorant(e)

L’équipe est à la recherche d’un nouveau post-doctorant !

L’équipe s’intéresse à la façon dont les microcircuits du cerveau se forment pendant les premières périodes critiques de la vie. Pendant la période périnatale et l’adolescence, l’environnement et les gènes façonnent les fonctions des réseaux neuronaux à l’âge adulte. Notre approche multidisciplinaire combine, l’électrophysiologie, l’imagerie in vitro et in vivo, la neuroanatomie quantitative, l’optogénétique et l’analyse des comportements naturels dans les domaines émotionnel et cognitif.
Pour mener à bien ce projet, l’équipe doit recruter un post-doctorant. Le salaire suivra les directives de l’Inserm.
Au sein de l’équipe et en collaboration avec ses membres, le chercheur post-doctoral appliquera de multiples méthodes dont :
- Modèles de rongeurs pour l’optogénétique et l’imagerie du calcium
- Électrophysiologie des tranches
- L’imagerie bi-photonique
- Comportements des rongeurs
Une solide expérience en électrophysiologie et/ou en imagerie est nécessaire

Les candidats doivent envoyer leur CV et une lettre de motivation décrivant leurs intérêts par courrier électronique à Olivier MANZONI : olivier.manzoni@inserm.fr (plus d’informations sur http://www.inmed.fr/physiopathologie-de-la-plasticite-synaptique)
délai de réponse :
18 février 2021

P. Guily & C. Filippi

Appel à un auditeur financier

BestMedGrape

L’INSERM, partenaire français du projet BESTMEDGRAPE, invite les parties intéressées à soumettre une proposition d’auditeur financier en charge de la vérification des dépenses.

La date limite de soumission des offres est le 24 juillet 2020.

L’INSERM est un établissement public à caractère scientifique et technologique, placé sous la double tutelle du ministère de la Santé et du ministère de la Recherche.
Pour plus d’informations sur le projet: http://www.enicbcmed.eu/projects/bestmedgrape

Pour plus d’informations sur l’appel: Téléchargez le dossier ci-dessous

Pour plus d’informations, veuillez contacter paola.pinna@inserm.fr et les propositions doivent être envoyées par email aux adresses suivantes: paola.pinna@inserm.fr et fanny.pra@inserm.fr

L'exposition au cannabis par le lait maternel a des effets comportementaux et synaptiques à long-terme

Scheyer, Borsoi, Pellissier and Manzoni NeuroPsychoPharmacology (IF:7.2)

Perinatal THC Exposure via Lactation Induces Lasting Alterations to Social Behavior and Prefrontal Cortex Function in Rats at Adulthood

 Article ici

Le cannabis est la drogue illicite la plus consommée au monde et la consommation chez les femmes pendant et autour de la période de grossesse augmente. Nous avons précedemment montré que l’exposition aux cannabinoïdes via la lactation au début de la période postnatale perturbe les trajectoires développementales de la maturation du cortex préfrontal et induit des anomalies de comportement au cours des premières semaines de vie chez les descendants de rats mâles et femelles. Dans cette nouvelle étude, nous avons analysé les conséquences au long terme de cette exposition postnatale aux cannabinoïdes sur les paramètres synaptiques et comportementaux chez la progéniture adulte des mères traitées au ∆9-tétrahydrocannabinol (THC). À l’âge adulte, ces rats exposés au THC pendant la période périnatale présentent des déficits de discrimination sociale accompagnés d’une augmentation globale du comportement d’exploration sociale. Ces altérations comportementales étaient en outre corrélées à de multiples anomalies de la plasticité synaptique dans le cortex préfrontal, notamment une perte de dépression à long terme (LTD) induite par les endocannabinoïdes, une perte de potentialisation à long terme et une augmentation du mGlu2 / 3-LTD. Enfin, les paramètres de base de l’excitabilité intrinsèque des neurones pyramidaux du cortex préfrontal ont été modifiés de manière similaire par l’exposition périnatale au THC. Ainsi, l’exposition périnatale au THC via la lactation induit des déficits durables de comportement et de fonction synaptique qui persistent jusqu’à l’âge adulte chez les descendants mâles et femelles.

La plasticité synaptique endocannabinoide dans les neurones D1 du noyau accumbens contrôle la recherche de récompense

Bilbao, Neuhofer, Sepers, Wei, Eisenhardt, Hertle, Lassalle, Ramos-Uriarte, Puente, Lerner, Grandes, Lutz, Manzoni, Spanagel - 2020

iScience https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.100951

article complet ici

 

Contrôle de la connectivité fonctionelle de synapses désambiguisées du noyau accumbens par les endocannabinoïdes

Deroche, Lassalle, Castell, Valjent & Manzoni

The Journal of Neuroscience 2019

Article disponible ici

Le noyau accumbens (NAc) est une structure mésocorticolimbique qui intègre les fonctions cognitives, émotionnelles et motrices. Son rôle dans les troubles psychiatriques est largement reconnu, mais la compréhension de ses circuits n’est pas complète. Ici, nous avons combiné des enregistrements optogénétiques et électrophysiologiques pour dresser un portrait fonctionnel des synapses excitatrices désambiguisées entre les neurones épineux moyens (MSN) D1 et D2 dans le noyau NAc de souris mâle adulte. La comparaison des propriétés synaptiques des projections de l’hippocampe ventral (vHipp), de l’amygdale basolatérale (BLA) et du cortex préfrontal (PFC) a révélé une hiérarchie des entrées synaptiques qui dépend de l’identité du MSN cible postsynaptique. Ainsi, le BLA est la voie d’excitation dominante sur les MSN D1 (BLA> PFC = vHipp) tandis que les projections PFC dominent les MSN D2 (PFC> vHipp> BLA). Nous avons également testé l’hypothèse selon laquelle les endocannabinoïdes confèrent aux circuits excitateurs une plasticité spécifique à l’échelle synaptique. Ainsi, alors que les récepteurs CB1 (CB1R) dépriment uniformément les voies d’excitation indépendamment de l’identité des MSN, les récepteurs TRPV1 (TRPV1R) contrôlent de manière bidirectionnelle les projections sur le  NAc d’une manière synapse spécifique. Enfin, nous montrons que l’interaction de TRPV1R / CB1R façonne la plasticité au niveau des synapses BLA-NAc. Ensemble, ces données apportent un nouvel éclairage sur la les propriétes des circuit du NAc adulte et le rôle des endocannabinoïdes dans plasticité spécifique à l’échelle synaptique

Un projet de développement et collaboration international financé par la communauté européenne

BESTMEDGRAPE

New Business opportunities & Environmental suSTainability using MED GRAPE nanotechnological products

Le raisin, en tant que culture traditionnelle de la région méditerranéenne, a un fort potentiel d’innovation qui n’a pas encore été exploité de manière efficace. Les personnes travaillant dans le secteur de la culture du raisin sont généralement concentrées sur l’amélioration de la qualité du raisin et du vin, mais n’envisagent généralement pas de tirer le meilleur parti des déchets de raisin. Sur la base de l’expérience de recherche et développement des partenaires dans les domaines de la valorisation du raisin, de l’exploitation des déchets et du développement de formulations nanotechnologiques antioxydantes / anti-inflammatoires / anti-neurodégénératives, BESTMEDGRAPE vise à soutenir la création de nouvelles startups / PME en transférant des connaissances scientifiques / technologiques sur: les cultivars de raisin locaux et l’exploitation des sous-produits du vin en tant que source de composés bioactifs pouvant être transformés en produits de santé commerciaux innovants. Ainsi, le projet valorisera non seulement un produit méditerranéen – le raisin – mais aussi l’élargissement de la chaîne de valeur du raisin grâce au développement de produits nanotechnologiques, stimulant ainsi l’économie locale, réduisant la pollution de l’environnement et augmentant les possibilités d’emploi. http://www.enicbcmed.eu/fr/node/525

Cannabis et développement cérébrale

Y.L. Hurd, O. J. Manzoni,M.V. Pletnikov, F.S. Lee, S. Bhattacharyya and M. Melis

Journal of Neuroscience 2019

Series: Early-Life Stress and the Brain Review Article disponible ici

Conséquences de l'exposition périnatale au cannabis

Scheyer AF, Melis M, Trezza V, Manzoni OJ

Trends Neurosci. 2019

Biological Psychiatry Cannabis usage is increasing with its widespread legalization. Cannabis use by mothers during lactation transfers active cannabinoids to the developing offspring during this critical period and alters postnatal neurodevelopment. A key neurodevelopmental landmark is the excitatory to inhibitory GABA switch caused by reciprocal changes in expression ratios of the K+/Cl- transporters KCC2 and NKCC1.Treating rat dams with cannabinoids during early lactation retards transcriptional upregulation and expression of KCC2, thereby delaying the GABA switch in pups of both sexes. This perturbed trajectory was corrected by the NKCC1 antagonist bumetanide and accompanied by alterations in ultrasonic vocalization without changes in homing behavior. Neurobehavioral deficits were prevented by CB1R antagonism during maternal exposure, showing that CB1R underlie the cannabinoid-induced alterations. These results reveal how perinatal cannabinoid exposure retards an early milestone of development, delaying the trajectory of GABA’s polarity transition and altering early-life communication.

L'exposition au cannabis par le lait maternel perturbe la programmation périnatale

Andrew F. Scheyer, Milene Borsoi, Jim Wager-Miller, Anne-Laure Pelissier-Alicot, Michelle N. Murphy, Ken Mackie, Olivier J.J. Manzoni

Cannabinoid exposure via lactation in rats disrupts perinatal programming of the GABA trajectory and select early-life behaviors

Biological Psychiatry Cannabis usage is increasing with its widespread legalization. Cannabis use by mothers during lactation transfers active cannabinoids to the developing offspring during this critical period and alters postnatal neurodevelopment. A key neurodevelopmental landmark is the excitatory to inhibitory GABA switch caused by reciprocal changes in expression ratios of the K+/Cl- transporters KCC2 and NKCC1.Treating rat dams with cannabinoids during early lactation retards transcriptional upregulation and expression of KCC2, thereby delaying the GABA switch in pups of both sexes. This perturbed trajectory was corrected by the NKCC1 antagonist bumetanide and accompanied by alterations in ultrasonic vocalization without changes in homing behavior. Neurobehavioral deficits were prevented by CB1R antagonism during maternal exposure, showing that CB1R underlie the cannabinoid-induced alterations. These results reveal how perinatal cannabinoid exposure retards an early milestone of development, delaying the trajectory of GABA’s polarity transition and altering early-life communication.

Hypervulnerability of the adolescent prefrontal cortex to nutritional stress via reelin deficiency

Publication dans Molecular Psychiatry: Haro sur le Gras!

Notre objectif général est de comprendre comment les microcircuits méso-corticolimbiques (MCL) sont formés au cours des premières périodes critiques de la vie, en particulier l’adolescence, pour donner lieu à des comportements émotionnels harmonieux et des fonctions cognitives adaptées à l’âge adulte. Plus précisément, nous voulons comprendre comment les insultes environnementales et génétiques modélisant les maladies neuropsychiatriques transforment l’architecture et la fonctionnalité des réseaux synaptiques et réduisent la plage de fonctionnement comportementale. Nos travaux précédents ont alimenté le concept selon lequel les dommages structurels et fonctionnels durant les premières années de la vie, y compris l’adolescence, sont causaux dans les déficits comportementaux liés à la maladie. Notre hypothèse de base est que l’adolescence délimite une période de vulnérabilité maximale et est donc un déterminant critique de la façon dont l’environnement et les gènes façonnent les fonctions des réseaux neuronaux à l’âge adulte (Bara et al. 2018; Manduca et al. 2017; Labouesse et. al. 2017; Bouamrane et al. 2017; Iafrati et al. 2016; Iafrati et al. 2014)). Notre projet de recherche permettra de réduite les phénotypes complexes en de nouveaux endophénotypes développementaux et de concevoir des stratégies thérapeutiques innovantes. Notre projet est organisé en trois objectifs: D’abord, nous vérifions systématiquement les propriétés structurelles et fonctionnelles afin de déterminer comment le développement façonne les microcircuits du MCL. Deuxièmement, nous utilisons une stratégie que nous avons récemment conçue, basée sur l’analyse multivariée des ensembles de données bootstrap (Iafrati et al., 2016) pour considérer la nature multidimensionnelle des données et évaluer l’interrelation entre les paramètres structurels, fonctionnels et comportementaux. Troisièmement, nous utilisons la stimulation optogénétique et la modulation pharmacologique de microcircuits neuronaux spécifiques pour recréer / compenser / réactiver un comportement adapté chez les rongeurs. Notre approche multidisciplinaire combine, électrophysiologie, ablation par cellule ciblée des récepteurs de toxines ciblant une population neuronale sélectionnée, imagerie in vitro et in vivo du calcium, neuroanatomie tridimensionnelle quantitative, optogénétique et analyse des comportements naturalistes dans les domaines émotionnel et cognitif.

Projet de Recherches

Notre objectif général est de comprendre comment les microcircuits méso-corticolimbiques (MCL) sont formés au cours des premières périodes critiques de la vie, en particulier l’adolescence, pour donner lieu à des comportements émotionnels harmonieux et des fonctions cognitives adaptées à l’âge adulte. Plus précisément, nous voulons comprendre comment les insultes environnementales et génétiques modélisant les maladies neuropsychiatriques transforment l’architecture et la fonctionnalité des réseaux synaptiques et réduisent la plage de fonctionnement comportementale. Nos travaux précédents ont alimenté le concept selon lequel les dommages structurels et fonctionnels durant les premières années de la vie, y compris l’adolescence, sont causaux dans les déficits comportementaux liés à la maladie. Notre hypothèse de base est que l’adolescence délimite une période de vulnérabilité maximale et est donc un déterminant critique de la façon dont l’environnement et les gènes façonnent les fonctions des réseaux neuronaux à l’âge adulte (Bara et al. 2018; Manduca et al. 2017; Labouesse et. al. 2017; Bouamrane et al. 2017; Iafrati et al. 2016; Iafrati et al. 2014)). Notre projet de recherche permettra de réduite les phénotypes complexes en de nouveaux endophénotypes développementaux et de concevoir des stratégies thérapeutiques innovantes. Notre projet est organisé en trois objectifs: D’abord, nous vérifions systématiquement les propriétés structurelles et fonctionnelles afin de déterminer comment le développement façonne les microcircuits du MCL. Deuxièmement, nous utilisons une stratégie que nous avons récemment conçue, basée sur l’analyse multivariée des ensembles de données bootstrap (Iafrati et al., 2016) pour considérer la nature multidimensionnelle des données et évaluer l’interrelation entre les paramètres structurels, fonctionnels et comportementaux. Troisièmement, nous utilisons la stimulation optogénétique et la modulation pharmacologique de microcircuits neuronaux spécifiques pour recréer / compenser / réactiver un comportement adapté chez les rongeurs. Notre approche multidisciplinaire combine, électrophysiologie, ablation par cellule ciblée des récepteurs de toxines ciblant une population neuronale sélectionnée, imagerie in vitro et in vivo du calcium, neuroanatomie tridimensionnelle quantitative, optogénétique et analyse des comportements naturalistes dans les domaines émotionnel et cognitif.

Collaborateurs

Nationaux – Barbara Bardoni (Autism / CNRS UMR 7275, IPMC, Nice). – Sophie Layé (Nutrition & Integrative Neurobiology / INRA UMR 1286, Bordeaux). Internationaux -Miriam Melis (University of Cagliari, Italie) -Urs Meyer (Université de Zürich Suisse) – Ken Mackie (Gill Center for molecular neuroscience, University of Indiana, Bloomington) – Rainer Spanagel (CB1R and mGluRs in the mesolimbic pathway / Mainz University, Germany).

Financements



Nos publications

Cannabis and the Developing Brain: Insights into Its Long-Lasting Effects.

Hurd YL, Manzoni OJ, Pletnikov MV, Lee FS, Bhattacharyya S, Melis M

The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience - Oct 2019

Sex-specific behavioral deficits induced at early life by prenatal exposure to the cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 depend on mGlu5 receptor signaling.

Manduca A, Servadio M, Melancia F, Schiavi S, Manzoni O, Trezza V

British journal of pharmacology - Oct 2019

Amplification of mGlu5-Endocannabinoid Signaling Rescues Behavioral and Synaptic Deficits in a Mouse Model of Adolescent and Adult Dietary Polyunsaturated Fatty Acid Imbalance.

Manduca A, Bara A, Larrieu T, Lassalle O, Joffre C, Layé S, Manzoni OJ

The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience - Jul 2017

Nutritional n-3 PUFA Deficiency Abolishes Endocannabinoid Gating of Hippocampal Long-Term Potentiation.

Thomazeau A, Bosch-Bouju C, Manzoni O, Layé S

Cerebral cortex (New York, N.Y. : 1991) - Mar 2016

Reelin-Haploinsufficiency Disrupts the Developmental Trajectory of the E/I Balance in the Prefrontal Cortex.

Bouamrane L, Scheyer AF, Lassalle O, Iafrati J, Thomazeau A, Chavis P

Frontiers in cellular neuroscience - Jan 2016

Reelin, an extracellular matrix protein linked to early onset psychiatric diseases, drives postnatal development of the prefrontal cortex via GluN2B-NMDARs and the mTOR pathway.

Iafrati J, Orejarena MJ, Lassalle O, Bouamrane L, Chavis P

Molecular psychiatry - Apr 2014
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