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Activités précoces dans le cerveau en développement

Equipe Khazipov

L’objectif de notre équipe est la compréhension des mécanismes permettant la mise en place au niveau structurel et fonctionnel de l’activité cérébral et plus particulièrement de l’activité corticale et ce en conditions physio- et physiopathologiques. Au travers de modèles murins mais aussi par des collaborations avec des cliniciens nous travaillons à l’étude des mécanismes des patrons d’activités responsables du fonctionnement cérébral. Par une approche pluri-disciplinaire mêlant enregistrement de l’activité cérébrale, analyses cellulaires et moléculaires nous nous centrons sur la neurotransmission GABAergique et sa dichotomie d’action selon le niveau d’activation des réseaux neuronaux.

 

 

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Thème de Recherche

L’objectif de notre équipe est la compréhension des mécanismes permettant la mise en place au niveau structurel et fonctionnel de l’activité cérébral et plus particulièrement de l’activité corticale et ce en conditions physio- et physiopathologiques. Au travers de modèles murins mais aussi par des collaborations avec des cliniciens nous travaillons à l’étude des mécanismes des patrons d’activités responsables du fonctionnement cérébral. Par une approche pluri-disciplinaire mêlant enregistrement de l’activité cérébrale, analyses cellulaires et moléculaires nous nous centrons sur la neurotransmission GABAergique et sa dichotomie d’action selon le niveau d’activation des réseaux neuronaux.

Les modèles physiologiques de l'activité dans le cerveau en développement

Marat MINLEBAEV

Les modèles d’activité exprimés dans le cortex en développement (somatosensoriel et visuel) sont étudiés chez des rats nouveau-nés en utilisant des méthodes électrophysiologiques et d’imagerie. Les principales hypothèses sont vérifiées chez les nouveau-nés humains prématurés, en collaboration avec A. Kaminska (Paris).

Les changements développementaux dans la signalisation GABA

Ilgam Khalilov

Le projet vise à élucider les rôles de GABA dans le cerveau en développement. De précédentes études in vitro ont souligné les actions excitatrices dépolarisantes de GABA sur les neurones immatures et la modulation hormonale de ces actions excitatrices (par l’ocytocine). Cependant, il reste à déterminer si GABA exerce des recours excitateurs similaires in vivo.

Développement et mise en place corticale

Claudio Rivera & Aurélie Carabalona

Rôle des protéines à déformation membranaire dans le développement cortical

Le développement du cortex cérébral est un processus extrêmement complexe qui se divise en trois étapes : la prolifération des progéniteurs neuronaux, la migration neuronale, puis la maturation des réseaux de neurones. Ces différentes étapes nécessitent un remodelage important des membranes et une dynamique du cytosquelette. On sait peu de choses sur les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la dynamique membranaire pendant la migration neuronale et la morphogenèse.
La courbure de la membrane cellulaire est un changement micro-morphologique impliqué dans de nombreux processus cellulaires importants, notamment l’endocytose, l’exocytose et la migration. Des études récentes ont démontré que les membres d’une famille de protéines, caractérisée par la présence d’un domaine BAR (Bin- Amphiphysin-Rvs) permettant la liaison et la déformation membranaire, fonctionnent à l’interface entre le cytosquelette d’actine et la membrane plasmique lors de la formation de protrusions ou invaginations de la membrane (Doherty et McMahon, 2008 ; Frost et al, 2009 ; Takano et al, 2008). Ces protéines peuvent soit générer une courbure positive de la membrane pour faciliter la formation d’invaginations de la membrane plasmique (les protéines N-BAR et F-BAR), soit induire une courbure négative de la membrane pour favoriser la formation de protrusions de la membrane plasmique (les protéines I-BAR et IF-BAR) (Guerrier et al., 2009 ; Mattila et al., 2007). Ces protéines peuvent interagir avec les membranes riches en phosphatidylinositol-4,5-biphosphate (PI(4,5)P2) grâce à leur domaine BAR et aussi avec le cytosquelette d’actine grâce au domaine Wasp Homology-2 (WH2). La régulation du cytosquelette d’actine est bien décrite dans les neurones : migration neuronale, extension et guidage axonal et dendritique, formation des épines dendritiques (Spillane et al., 2011). Nous avons récemment découvert que Mim, membre de la famille des protéines I-BAR, joue un rôle fondamental dans la formation des filopodes neuronaux, et dans la morphologie des épines (Saarikangas et al., 2015). Cependant, la régulation du cytosquelette d’actine dans les cellules gliales est très peu étudiée, et un seul régulateur spécifique, la protéine I-BAR nommée Abba, a été décrite jusqu’ici (Saarikangas et al., 2008). Pendant le développement cortical, Abba est fortement exprimée dans les cellules progénitrices de la glie radiaire. Malgré le rôle potentiel d’Abba dans le développement neuronal, on en sait très peu sur cette protéine, y compris sur le fait qu’elle peut entraîner une pathologie neurologique (Alazami et al., 2015).

Ce projet vise à caractériser phénotypiquement et mécaniquement un nouveau syndrome de malformation cérébrale lié à des mutations du gène ABBA, nos objectifs sont de :
1) déterminer le rôle d’Abba dans les cellules progénitrices de la glie radiaire
2) explorer les partenaires potentiels d’Abba afin de définir le mécanisme moléculaire dans le(s)quel(s) elle est impliquée et l’impact sur le développement cortical.
3) corréler nos résultats avec la pathologie humaine grâce à nos différentes collaborations avec les cliniciens.

Les mécanismes contrôlant les changements dynamiques de la morphologie de la cellule commencent à être décortiqués. Ce domaine de recherche et en plein essor et et aura un impact profond sur la façon dont nous comprenons le développement du cortex cérébral.

traumatismes crâniens et plasticité post-lésionnelle

Christophe Pellegrino & Marine Tessier

Plasticité post-traumatique.

Les traumatismes crâniens (TC) sont la principale cause de décès et d’invalidité permanente liés aux blessures. En France, l’accident vasculaire cérébral (AVC) et l’insulte traumatique sont la 3ème cause de mortalité après les cancers et les maladies cardio-vasculaires. 20% des patients souffrant de TC meurent dans le mois qui suit la blessure. 75 % des survivants d’AVC ou de TC souffrent de l’accident toute leur vie et de façon plus dramatique jusqu’à 25 % ne reviendront jamais à la vie professionnelle.
La neurodégénérescence, telle qu’observée dans les TC, est une suite dévastatrice commune à de nombreux troubles neuropathologiques. La neurodégénérescence induite par les TC est également un facteur de risque majeur d’épilepsie et de troubles dépressifs majeurs, mais les mécanismes de la dépression post-traumatique sont mal compris. L’opinion actuelle est que le cerveau réagit aux insultes pathologiques en activant des programmes de type développemental pour la survie, la régénération et le remplacement des neurones endommagés. Par exemple, nous avons montré que ce n’est qu’après une lésion que les neurones centraux matures deviennent dépendants du soutien trophique du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) pour survivre. Il est intéressant de noter que la neurogenèse secondaire qui se produit dans l’hippocampe est un acteur clé dans l’établissement de la dépression post-traumatique. Nos objectifs sont :

I) D’étudier les mécanismes de la neurogenèse secondaire après un traumatisme ;
II) D’analyser les réseaux neuronaux et plus précisément la neurotransmission GABA en condition pathologique ;
III) D’étudier les processus inflammatoires à la base de la mort neuronale ;
IV) D’étudier les conséquences fonctionnelles de telles insultes du gène au comportement.

Cependant, les mécanismes intrinsèques à l’origine des changements induits par les traumatismes dans la transmission de GABAA et le réarrangement du réseau post-traumatique qui en résulte ne sont pas connus. Nous voulons comprendre comment les processus de neuro-inflammation pourraient participer à l’établissement des conséquences à long terme des traumatismes crâniens par des changements dans la neurogenèse secondaire et l’intégration synaptique.
Il est important de comprendre que la réorganisation progressive et retardée des réseaux neuronaux peut accentuer les séquelles tardives couramment observées chez les patients souffrant de différentes formes de lésions cérébrales, par exemple la dépression post-traumatique.
Notre équipe est bien connue pour ses réalisations dans la recherche en pleine expansion sur la régulation des ions neuronaux et son rôle dans la signalisation, le développement, la plasticité et la pathophysiologie (Pallud et al., 2014 ; Pellegrino et al., 2011 ; Payne et al., 2003 ; Blaesse et al., 2009 ; Rivera et al., 2005). En combinant la biologie moléculaire et l’électrophysiologie, nous avons découvert que le co-transporteur neuronal du K-Cl, le KCC2, joue un rôle clé dans le passage de la neurotransmission à médiation GABAA de la dépolarisation à l’hyperpolarisation (Rivera et al., 1999), et montré que la régulation dépendante de l’activité de l’expression du KCC2 nécessite une signalisation BDNF (Rivera et al., 2002). Les travaux en cours ont révélé le rôle central des CCSC dans la plasticité neuronale et les mécanismes de la maladie, en particulier l’épilepsie et le traumatisme (Pallud et al., 2014 ; Huberfeld et al., 2007). Les travaux sur les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces effets ont permis d’identifier un nombre croissant d’interactions nouvelles et fondamentales entre les facteurs de croissance et les CCC (de Koninck Y et al., 2007 ; Viemari et al., 2011).

Approches expérimentales

Nous utilisons une combinaison d’électrophysiologie et d’imagerie (signalisation optique intrinsèque, imagerie tensio-sensible) pour étudier l’activité cérébrale en situation in vivo ainsi que sur tranches aigues  in vitro mais aussi des approches au niveau cellulaires et moléculaires.

Mots clés

Nouveau-né, électroencéphalogramme, cortex somato-sensoriel, GABA, hypoxie, développement, ocytocine, traumatisme cérébral, cortex cérébral

Collaborations

Prof G. Buzsaki (Rutgers, Etats-Unis) sur l’activité du cerveau et du traitement sensoriel chez les rats nouveau-nés ;

Prof GL Holmes (Harvard-Dartmouth, Etats-Unis) sur l’activité paroxystique dans le cerveau en développement et les conséquences des convulsions néonatales ;

Le Dr Anna Kaminska et C.Chiron (Saint-Vincent de Paul, Paris) sur l’ontogenèse de l’EEG humain ;

Prof O.Delalande (Rotschild Fondation, Paris) sur les propriétés neuronales et le réseau du cortex épileptique humain immature ;

M. Mazzuca (Necker) et le Prof R.Giniatullin (Université de Kuopio, Finlande) sur les actions analgésiques de l’ocytocine à la naissance ;

Drs. R.Nabout et C.Chiron (Necker, Paris) sur le modèle animal du syndrome de Dravet ;

Dr G. Huberfeld (Necker) épilepsie

Dr A. Sirota (Université de Tübingen, Allemagne) sur le traitement du signal ;

L’équipe est également impliquée dans un projet collaboaratif avec le laboratoire de l’Université de Kazan, en Russie, financé par la subvention du Gouvernement de la Fédération de Russie.

Anciens membres de l'équipe

Tyzio Roman (postdoctorant)

Milh Mathieu (doctorant)

Kourdougli Nazim (doctorant)

Emmanuelle Goubert (doctorante)

Hanganu Ilena (postdoctorant)

Colonnese Matthew (postdoctorant)

Melyan Z. (postdoctorant)

Lamsa K. (postdoctorant)

Congar P. (doctorant)

Dzhala Volodya (postdoctorant)

Petanjek Z (postdoctorant)

Financements

- ANR: 2009 Programme MNP « Early activity in the developing brain » (acronym Delta_Brush)

-ANR Eranet Neuron III, Acrobat

- Fondation des Gueules Cassées
- FRM : 2011 Equipe FRM
- Grant of the Government of the Russian Federation to the Leading Scientists

stages, thèses, post docs

L’équipe accueille des étudiants niveau M1, M2, doctorat ou post-doctorat.
Candidatures à adresser par email à:

roustem.khazipov@inserm.fr

claudio.rivera@inserm.fr

christophe.pellegrino@inserm.fr

 

Nos publications

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