Etude d’un modèle de souris portant à l’état hétérozygote un variant pathogène du gène KCNQ2 associé aux encéphalopathies épileptiques et développementales précoces

Najoua Maazou Biba

Equipe « Epilepsies développementales »

Résumé : Les encéphalopathies épileptiques et développementales (EED) sont définies par l’association d’une épilepsie très sévère et d’un trouble du neurodéveloppement dont les mécanismes physiopathologiques sont encore inconnus. Les causes sont souvent génétiques avec un rôle majeur joué par le gène KCNQ2 en particulier dans les EED à début précoce qui sont caractérisées par une épilepsie démarrant à la naissance et un tracé EEG intercritique de suppression burst. Si les crises sont souvent transitoires, le développement neurologique des patients reste très altéré.

KCNQ2 code la sous unité Kv7.2 des canaux Kv7 responsables du courant potassique IM dont l’activation limite l’excitabilité neuronale.

Le variant p.T274M de KCNQ2/Kv7.2 a été souvent identifié dans les EED. Les souris portant ce variant présentent à l’âge adulte un déficit important de l’apprentissage et de la mémoire spatiale. Ma thèse a eu pour objectif d’étudier les conséquences électrophysiologiques de ce variant chez cette souris à l’aide d’enregistrements EEG et ex-vivo des cellules pyramidales du cortex moteur durant le développement. In vivo, j’ai observé que ces souris faisaient des crises d’épilepsie dont l’occurrence diminue durant le développement. Ex vivo, au niveau cellulaire, la densité de IM était réduite et associée d’une part à une hyperexcitabilité neuronale qui au sein du cortex moteur touche d’abord les cellules pyramidales des couches II/III pour affecter plus tardivement les cellules pyramidales de la couche V et d’autre part à une augmentation de l’activité de réseau portée par le GABA. Cependant les effets délétères du variant sur l’activité électrophysiologique sont transitoires suggérant qu’un mécanisme de compensation se met progressivement en place permettant un retour à une activité physiologique. Je propose que cette compensation soit la cause de l’arrêt des crises et de la normalisation de l’EEG et que les déficits cognitifs ne soient pas le résultat d’une altération durable de IM.

Jury

Massimo Mantegazza, rapporteur – IPMC UMR727, Valbonne
Jérôme devaux, rapporteur – Institut des Neurosciences de Montpellier U1051
Frederic brocard, examinateur – INT NEUROSCIENCES, Marseille
Rima Nabbout, Examinatrice –  Service de neurologie pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris
Igore Medina, Président – Inmed U1249, Marseille
Laurent Aniksztejn, Directeur de thèse – Inmed U1249, Marsille

Mardi 20 décembre  2022 à 14h, salle de conférence de l’Inmed