Evaluation dynamique et fonctionnelle de l’inhibition périsomatique dans le circuit hippocampique au cours du développement normal et pathologique chez la souris in vivo

Arnaldo Ferreira Gomes da Silva – Soutenance de thèse

Equipe “Activité précoce dans le cerveau en développement”

Résumé :

L’hippocampe est une structure essentielle pour les processus d’apprentissage et la mémoire, y compris dans les sphères émotionnelles et des relations sociales. Le fonctionnement de ce circuit neuronal repose sur des interactions complexes entre cellules pyramidales glutamatergiques excitatrices et divers types d’interneurones GABAergiques inhibiteurs, dont on connait mal les rôles exacts car il est très difficile d’étudier in vivo la fonction inhibitrice issue d’interneurones spécifiques. L’altération des interactions synaptiques entre cellules pyramidales et interneurones de l’hippocampe est de plus à la base de nombreuses pathologies telles que l’épilepsie, l’autisme, ou la maladie d’Alzheimer.  Ce travail de thèse porte sur le développement de la fonction inhibitrice périsomatique et sur les altérations du circuit hippocampique et du phénotype comportemental associés aux troubles neurodéveloppementaux chez la souris.

Parmi les différents types d’interneurones, ceux dont l’axone projette sur les corps cellulaires (inhibition périsomatique) des cellules pyramidales sont particulièrement efficaces pour bloquer la décharge de potentiels d’action. C’est la raison pour laquelle on considère qu’ils jouent un rôle particulièrement important non seulement dans le codage de l’information (en contrôlant quelle cellule est en mesure ou non de décharger) mais aussi dans l’équilibre du circuit, pour éviter que l’excitation réciproque entre cellules pyramidales ne dégénère en crise d’épilepsie. L’efficacité de cette inhibition dite périsomatique dépend largement du gradient électrochimique des ions chlorure (Cl-), c’est à dire la combinaison entre le potentiel membranaire et la répartition des ions Cl- entre l’intérieur et l’extérieur du neurone cible. Or, ces paramètres ne cessent de changer au fil de l’activité neuronale, et il a même été démontré que le gradient Cl- pouvait s’inverser, générant un effet paradoxalement excitateur de la transmission GABAergique. Ce phénomène, qui participerait à la mise en place physiologique des circuits neuronaux immatures, est aujourd’hui également considéré comme une source majeure de dérèglement des circuits neuronaux dans diverses pathologies comme l’épilepsie, l’autisme ou la schizophrénie. Il s’agit donc d’un champ de recherche aux implications cliniques directes. La première et principale partie de ma thèse a consisté à l’évaluation de cette hypothèse par une nouvelle approche, directe et non invasive, dans les conditions naturelles, in vivo, qui n’avait pas été réalisée jusque-là par manque de solution technique adaptée. Sur la base d’enregistrements électrophysiologiques sophistiqués sur l’animal anesthésié ou en comportement, j’ai pu quantifier la transmission GABAergique périsomatique au cours du développement normal et sur plusieurs modèles de pathologies du spectre autistique et du retard mental (souris Vangl2-KO, Dp1Yey, FMR1-KO, BTBR, VPA). Mes résultats indiquent l’expression d’altérations inattendues de la transmission inhibitrice périsomatique dans ces conditions.

Un autre objectif fondamental consiste à caractériser les altérations comportementales associées aux dysfonctionnements des circuits neuronaux. De nombreux tests standardisés sont couramment utilisés pour une évaluation rapide et efficace des principales composantes cognitives, motrices et émotionnelles, mais les progrès technologiques récents et l’intérêt croissant pour une description moins réductrice du comportement ont fortement contribué au développement d’une approche plus éthologique du phénotypage comportemental. Aussi, dans la 2e partie de ma thèse, j’ai contribué à la validation d’un nouveau dispositif de phénotypage comportemental qui permet, à travers la caractérisation fine des dynamiques temporelles des mouvements (toilettage, locomotion, rythmes cardio-respiratoires…), de détecter l’expression d’altérations motrices et émotionnelles dans les troubles neurodéveloppementaux.

Jury

Pascal Branchereau – Président et Rapporteur – INCIA,  Bordeaux
Sabine Lévi – Rapportrice – Institut du Fer à Moulin, Paris
Hélène Marie – Examinatrice – IPMC-Sophia-Antipolis, Valbonne
Michel Picardo – Examinateur – INMED, Marseille
Xavier Leinekugel – Directeur de thèse – INMED, Marseille

Vendredi 16 décembre 2022 à 14h, salle de conférence de l’Inmed