Accueil - Equipes de recherche - Empreintes périnatales et troubles du neurodéveloppement

Empreintes périnatales et troubles du neurodéveloppement

Equipe Muscatelli

Notre équipe vise à identifier les mécanismes neurobiologiques qui à la naissance permettent une adaptation de l’organisme à son environnement externe. Des altérations de ces mécanismes impliquant des neuromodulateurs (tel que hormones, bioamines) sont responsables de pathologies qui se caractérisent par une diversité de symptômes respiratoires, endocriniens, cognitifs et comportementaux et qui traduisent dès l’enfance des difficultés d’adaptation de l’individu à son environnement (syndrome de Prader-Willi et syndrome de Schaaf-Yang, obésités liées à un déficit de leptine). Des études périnatales dont le but est de comprendre et prévenir l’apparition de certains symptômes sont effectuées dans des modèles de rongeurs pertinents et valides pour étudier ces pathologies en utilisant des stratégies et outils techniques très variées (génétiques, cellulaires, biochimiques, électrophysiologies). Des thérapies médicamenteuses ou géniques sont en cours d’étude, in vivo dans ces modèles.

En savoir plus +

GRAND PUBLIC

Notre équipe vise à identifier la physiopathologie de maladies génétiques qui affectent le neurodéveloppement de l’enfant afin d’améliorer la compréhension et la genèse de ces pathologies. Notre recherche est notamment centrée sur le syndrome de Prader-Willi  une maladie apparentée aux troubles du spectre autistique et pour laquelle la génétique et l’épigénétique impactent le développement cérébral de ces patients.

Nous favorisons le développement de nouvelles approches thérapeutiques précliniques innovantes. Des approches périnatales dont le but est de prévenir l’apparition de certains symptômes sont actuellement évaluées. Ces approches se basent sur des thérapies médicamenteuses in vivo dans des modèles animaux murins pertinents et validés pour étudier le syndrome de Prader-Willi.

 

FOCUS : SYNDROME DE PRADER-WILLI

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie neurodéveloppementale rare et complexe, qui se caractérise par une diversité de symptômes physiologiques, endocriniens, cognitifs et comportementaux, qui traduisent dès l’enfance des difficultés d’adaptation de l’individu à son environnement et qui se poursuivent chez l’adulte. C’est une maladie génétique, impliquant plusieurs gènes contigus régulés par le mécanisme d’empreinte génomique parentale, induisant une expression exclusive de l’allèle paternel, l’allèle maternel restant normalement silencieux. C’est donc la délétion, l’absence ou un défaut d’expression de la copie paternelle qui est à l’origine de cette maladie. Ce syndrome dont la prévalence est estimée à 1/15 000 touche indifféremment les enfants des deux sexes, quelle que soit leur origine géographique.

Plus d’information sur les sites de l’association Prader-Willi France et la fondation américaine.

Prader-Willi: symptômes et génétiques

PUBLIC EXPERIMENTE

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie génétique neurodéveloppementale rare et complexe, principalement caractérisé par des troubles des comportements alimentaires, cognitifs et sociaux ainsi qu’une déficience respiratoire. La cause est génétique et implique des gènes qui sont contigus et régulés par un mécanisme épigénétique, l’empreinte génomique parentale, empêchant l’expression de la copie maternelle de ces gènes. L’équipe a identifié et caractérisé les gènes humains NECDIN et MAGEL2 comme candidats du SPW. Par ailleurs des mutations ponctuelles de MAGEL2 sont retrouvées chez des patients autistiques. Notre objectif est donc de comprendre, à partir de différents modèles murins qui affectent l’expression respectivement de Necdin et Magel2, ou les deux, la fonction de ces deux gènes et leur rôle dans la physiopathologie du syndrome de Prader-Willi.
L’équipe a précédemment mis en évidence que les souris Necdin-KO présentent, comme les patients Prader-Willi, des déficits respiratoires dès la naissance. Ces défauts ont une origine centrale et sont associés à des altérations de l’homéostasie de la sérotonine. Par des analyses anatomiques et fonctionnelles nous montrons un défaut de développement et de fonctionnement du système sérotoninergique.
Concernant le rôle de Magel2, nos travaux récents indiquent qu’un défaut du système ocytocinergique central pendant la période périnatale entraine chez la souris Magel2-KO une absence du comportement de succion à la naissance, et chez l’adulte, des déficits du comportement social et d’apprentissage. Ces déficits peuvent être corrigés par une administration d’OT à la naissance, indiquant que le système ocytocine joue un rôle développemental clé à cette période dans le comportement alimentaire dés la naissance et comportement social chez l’adulte. Notre projet vise donc à étudier : i) la maturation anatomo-fonctionnelle du système ocytocine cérébral chez la souris normale et Magel2-KO ; ii) les mécanismes par lesquels l’injection d’ocytocine chez le nouveau-né guérit le comportement social des souris Magel2-KO adultes ; iii) la meilleur stratégie thérapeutique d’administration d’ocytocine chez les nouveaux-nés (injection nasale vs parentérale, dose, cinétique, analogue…) afin de favoriser la translation vers la clinique.

Altération Ocytocinergique

Neuroarchitecture et Connectomique du système ocytocinergique. Traitement à l’ocytocine

Sérotonopathie

Neuroarchitecture du système sérotoninergique. Altération du transport à la sérotonine

Génétique & Epignénétique

Régulation de l’empreinte génomique parentale. Thérapie génique

EN BREF

Organisme modèle

  • Souris transgéniques modèle des syndromes Prader-Willi et Schaaf-Yang.
  • Cellules pluripotentes Induites (IPS)

Processus biologique étudié

  • Fonction des protéines MAGE (Necdin et Magel2) dans le système nerveux central
  • Maturation neuronale et désordres du neurodéveloppement
  • Déficits sensori-moteurs (respiration, allaitement)
  • Troubles des interactions sociales

Techniques biologiques

  • Expérimentation et Chirurgie du petit animal
  • Imagerie (Microscopie confocale, Vidéomicroscopie, Feuillet de lumière)
  • Génétique
  • Biologie Moléculaire et cellulaire
  • Pharmacologie
  • Connectomique
  • Electrophysiologie
  • Physiologie
  • Tests de comportement

Applications médicales

  • Désordres du Neurodéveloppement, syndrome de Prader-Willi, Syndrome de Schaaf-Yang, Troubles du Spectre Autistique

Collaborateurs

Locaux:

  • Dr Pascale Durbec, Institut de Biologie du Développement de Marseille, IBDM, France
  • Dr Claude Villard, Protéomique et Innovation Technologique Timone, MaP-IBiSA platform, Marseille, France

Nationaux :

  • Pr. Maithe Tauber, Service Pédiatrie CHU Purpan Toulouse
  • Dr Michel Désarménien, Institut de Génomique Fonctionnel, IGF, Montpellier
  • Dr laurent Bezin, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, CRNL
  • Dr Patricia Gaspar, Institut du Fer à Moulin, IFM, Paris

Internationaux :

  • Dr Bice Chini, Université de Milan, Italie
  • Dr Valery Grinewich, Max Plant Institute, Allemagne
  • Dr Yuri Shvarev, Karolinska Institute, Suède
  • Dr Rachel Wevrick, Université de l’Alberta, Canada

 

FINANCEMENTS

Porteur de Projets

  • ANR: Programme Blanc , PRAGEDER 2009-2013
  • Associaton Prader-Willi France: 2014
  • Fondation Américaine Prader-Willi: 2014
  • Fondation Le Jeune: 2013-2014
  • ANR: Programme Bien être et Santé: PRADOX 2014-2018
  • Conseil Régional PACA:IM3D3C  2015
  • Fondation Le Jeune: 2015

 Co-Porteur de Projets 

  • FRC: early behavior: 2015

 

Alumni

  • Geib Sandrine, Postdoc (2005-2008)
  • Andrieu David , PhD (2002- 2006)
  • Marie-Solenne Félix, PhD (2009-2012)
  • Anne Rieusset, PhD (2009-2013)

 

 

 

 

Stages de Formations, offres d'emploi

Stages, Thèses, post-doctorats

L’équipe accueille en stage des étudiants en formation de BTS, Licence, Master, Ingénieur, doctorat (Faculté des Sciences, Polytech, ENS…) et des post-doctorants. Les candidatures spontanées doivent être adressées par email à francoise.muscatelli@inserm.fr

Offres d’emploi actuelle

Nos publications

An Early Postnatal Oxytocin Treatment Prevents Social and Learning Deficits in Adult Mice Deficient for Magel2, a Gene Involved in Prader-Willi Syndrome and Autism.

Meziane H, Schaller F, Bauer S, Villard C, Matarazzo V, Riet F, Guillon G, Lafitte D, Desarmenien MG, Tauber M, Muscatelli F

Biological psychiatry - Nov 2014

Necdin shapes serotonergic development and SERT activity modulating breathing in a mouse model for Prader-Willi syndrome.

Matarazzo V, Caccialupi L, Schaller F, Shvarev Y, Kourdougli N, Bertoni A, Menuet C, Voituron N, Deneris E, Gaspar P, Bezin L, Durbec P, Hilaire G, Muscatelli F

eLife - 10 2017

PreBötzinger complex neurons drive respiratory modulation of blood pressure and heart rate.

Menuet C, Connelly AA, Bassi JK, Melo MR, Le S, Kamar J, Kumar NN, McDougall SJ, McMullan S, Allen AM

eLife - Jun 2020

Excessive Respiratory Modulation of Blood Pressure Triggers Hypertension.

Menuet C, Le S, Dempsey B, Connelly AA, Kamar JL, Jancovski N, Bassi JK, Walters K, Simms AE, Hammond A, Fong AY, Goodchild AK, McMullan S, Allen AM

Cell metabolism - Mar 2017

Impaired regulation of KCC2 phosphorylation leads to neuronal network dysfunction and neurodevelopmental pathology.

Pisella LI, Gaiarsa JL, Diabira D, Zhang J, Khalilov I, Duan J, Kahle KT, Medina I

Science signaling - Oct 2019

The adipocyte hormone leptin sets the emergence of hippocampal inhibition in mice.

Dumon C, Diabira D, Chudotvorova I, Bader F, Sahin S, Zhang J, Porcher C, Wayman G, Medina I, Gaiarsa JL

eLife - Aug 2018

Angiotensin type 1A receptor expression in C1 neurons of the rostral ventrolateral medulla contributes to the development of angiotensin-dependent hypertension.

Jancovski N, Carter DA, Connelly AA, Stevens E, Bassi JK, Menuet C, Allen AM

Experimental physiology - Dec 2014

Catecholaminergic C3 neurons are sympathoexcitatory and involved in glucose homeostasis.

Menuet C, Sevigny CP, Connelly AA, Bassi JK, Jancovski N, Williams DA, Anderson CR, Llewellyn-Smith IJ, Fong AY, Allen AM

The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience - Nov 2014

Pro-brain-derived neurotrophic factor inhibits GABAergic neurotransmission by activating endocytosis and repression of GABAA receptors.

Riffault B, Medina I, Dumon C, Thalman C, Ferrand N, Friedel P, Gaiarsa JL, Porcher C

The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience - Oct 2014

Activation of Akt/FKHR in the medulla oblongata contributes to spontaneous respiratory recovery after incomplete spinal cord injury in adult rats.

Felix MS, Bauer S, Darlot F, Muscatelli F, Kastner A, Gauthier P, Matarazzo V

Neurobiology of disease - Sep 2014

Prader-Willi syndrome as a model of human hyperphagia.

Tauber M, Diene G, Mimoun E, Çabal-Berthoumieu S, Mantoulan C, Molinas C, Muscatelli F, Salles JP

Frontiers of hormone research - Jan 2014

Leptin potentiates GABAergic synaptic transmission in the developing rodent hippocampus.

Guimond D, Diabira D, Porcher C, Bader F, Ferrand N, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, Gaiarsa JL

Frontiers in cellular neuroscience - Jan 2014

Increasing brain protein O-GlcNAc-ylation mitigates breathing defects and mortality of Tau.P301L mice.

Borghgraef P, Menuet C, Theunis C, Louis JV, Devijver H, Maurin H, Smet-Nocca C, Lippens G, Hilaire G, Gijsen H, Moechars D, Van Leuven F

PloS one - Jan 2013

Stochastic loss of silencing of the imprinted Ndn/NDN allele, in a mouse model and humans with prader-willi syndrome, has functional consequences.

Rieusset A, Schaller F, Unmehopa U, Matarazzo V, Watrin F, Linke M, Georges B, Bischof J, Dijkstra F, Bloemsma M, Corby S, Michel FJ, Wevrick R, Zechner U, Swaab D, Dudley K, Bezin L, Muscatelli F

PLoS genetics - Jan 2013

Natural breaking of the maternal silence at the mouse and human imprinted Prader-Willi locus: A whisper with functional consequences.

Matarazzo V, Muscatelli F

Rare diseases (Austin, Tex.) - Jan 2013

Inactivation of Socs3 in the hypothalamus enhances the hindbrain response to endogenous satiety signals via oxytocin signaling.

Matarazzo V, Schaller F, Nédélec E, Benani A, Pénicaud L, Muscatelli F, Moyse E, Bauer S

The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience - Nov 2012

The H3K27 demethylase JMJD3 is required for maintenance of the embryonic respiratory neuronal network, neonatal breathing, and survival.

Burgold T, Voituron N, Caganova M, Tripathi PP, Menuet C, Tusi BK, Spreafico F, Bévengut M, Gestreau C, Buontempo S, Simeone A, Kruidenier L, Natoli G, Casola S, Hilaire G, Testa G

Cell reports - Nov 2012

Isoflurane anesthesia precipitates tauopathy and upper airways dysfunction in pre-symptomatic Tau.P301L mice: possible implication for neurodegenerative diseases.

Menuet C, Borghgraef P, Voituron N, Gestreau C, Gielis L, Devijver H, Dutschmann M, Van Leuven F, Hilaire G

Neurobiology of disease - Apr 2012
voir toutes les publications +