Identifier les mécanismes neurobiologiques à l'origine des troubles envahissant du développement afin de trouver des stratégies thérapeutiques innovantes

GRAND PUBLIC

Notre équipe vise à identifier la physiopathologie de maladies génétiques qui affectent le neurodéveloppement de l’enfant afin d’améliorer la compréhension et la genèse de ces pathologies. Notre recherche est notamment centrée sur le syndrome de Prader-Willi  une maladie apparentée aux troubles du spectre autistique et pour laquelle la génétique et l’épigénétique impactent le développement cérébral de ces patients.

Nous favorisons le développement de nouvelles approches thérapeutiques précliniques innovantes. Des approches périnatales dont le but est de prévenir l’apparition de certains symptômes sont actuellement évaluées. Ces approches se basent sur des thérapies médicamenteuses in vivo dans des modèles animaux murins pertinents et validés pour étudier le syndrome de Prader-Willi.

 

FOCUS : SYNDROME DE PRADER-WILLI

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie neurodéveloppementale rare et complexe, qui se caractérise par une diversité de symptômes physiologiques, endocriniens, cognitifs et comportementaux, qui traduisent dès l’enfance des difficultés d’adaptation de l’individu à son environnement et qui se poursuivent chez l’adulte. C’est une maladie génétique, impliquant plusieurs gènes contigus régulés par le mécanisme d’empreinte génomique parentale, induisant une expression exclusive de l’allèle paternel, l’allèle maternel restant normalement silencieux. C’est donc la délétion, l’absence ou un défaut d’expression de la copie paternelle qui est à l’origine de cette maladie. Ce syndrome dont la prévalence est estimée à 1/15 000 touche indifféremment les enfants des deux sexes, quelle que soit leur origine géographique.

Plus d’information sur les sites de l’association Prader-Willi France et la fondation américaine.

Prader-Willi: symptômes et génétiques

PUBLIC EXPERIMENTE

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie génétique neurodéveloppementale rare et complexe, principalement caractérisé par des troubles des comportements alimentaires, cognitifs et sociaux ainsi qu’une déficience respiratoire. La cause est génétique et implique des gènes qui sont contigus et régulés par un mécanisme épigénétique, l’empreinte génomique parentale, empêchant l’expression de la copie maternelle de ces gènes. L’équipe a identifié et caractérisé les gènes humains NECDIN et MAGEL2 comme candidats du SPW. Par ailleurs des mutations ponctuelles de MAGEL2 sont retrouvées chez des patients autistiques. Notre objectif est donc de comprendre, à partir de différents modèles murins qui affectent l’expression respectivement de Necdin et Magel2, ou les deux, la fonction de ces deux gènes et leur rôle dans la physiopathologie du syndrome de Prader-Willi.
L’équipe a précédemment mis en évidence que les souris Necdin-KO présentent, comme les patients Prader-Willi, des déficits respiratoires dès la naissance. Ces défauts ont une origine centrale et sont associés à des altérations de l’homéostasie de la sérotonine. Par des analyses anatomiques et fonctionnelles nous montrons un défaut de développement et de fonctionnement du système sérotoninergique.
Concernant le rôle de Magel2, nos travaux récents indiquent qu’un défaut du système ocytocinergique central pendant la période périnatale entraine chez la souris Magel2-KO une absence du comportement de succion à la naissance, et chez l’adulte, des déficits du comportement social et d’apprentissage. Ces déficits peuvent être corrigés par une administration d’OT à la naissance, indiquant que le système ocytocine joue un rôle développemental clé à cette période dans le comportement alimentaire dés la naissance et comportement social chez l’adulte. Notre projet vise donc à étudier : i) la maturation anatomo-fonctionnelle du système ocytocine cérébral chez la souris normale et Magel2-KO ; ii) les mécanismes par lesquels l’injection d’ocytocine chez le nouveau-né guérit le comportement social des souris Magel2-KO adultes ; iii) la meilleur stratégie thérapeutique d’administration d’ocytocine chez les nouveaux-nés (injection nasale vs parentérale, dose, cinétique, analogue…) afin de favoriser la translation vers la clinique.

Axes de Recherche

Trois axes sont actuellement explorés dans l’équipe

  • aAltération Ocytocinergique
  • bSérotonopathie
  • cGénétique & Epignénétique
a

Altération Ocytocinergique

Neuroarchitecture et Connectomique du système ocytocinergique. Traitement à l’ocytocine

b

Sérotonopathie

Neuroarchitecture du système sérotoninergique. Altération du transport à la sérotonine

c

Génétique & Epignénétique

Régulation de l’empreinte génomique parentale. Thérapie génique

EN BREF

Organisme modèle

  • Souris transgéniques modèle des syndromes Prader-Willi et Schaaf-Yang.
  • Cellules pluripotentes Induites (IPS)

Processus biologique étudié

  • Fonction des protéines MAGE (Necdin et Magel2) dans le système nerveux central
  • Maturation neuronale et désordres du neurodéveloppement
  • Déficits sensori-moteurs (respiration, allaitement)
  • Troubles des interactions sociales

Techniques biologiques

  • Expérimentation et Chirurgie du petit animal
  • Imagerie (Microscopie confocale, Vidéomicroscopie, Feuillet de lumière)
  • Génétique
  • Biologie Moléculaire et cellulaire
  • Pharmacologie
  • Connectomique
  • Electrophysiologie
  • Physiologie
  • Tests de comportement

Applications médicales

  • Désordres du Neurodéveloppement, syndrome de Prader-Willi, Syndrome de Schaaf-Yang, Troubles du Spectre Autistique

Collaborateurs

Locaux:

  • Dr Pascale Durbec, Institut de Biologie du Développement de Marseille, IBDM, France
  • Dr Claude Villard, Protéomique et Innovation Technologique Timone, MaP-IBiSA platform, Marseille, France

Nationaux :

  • Pr. Maithe Tauber, Service Pédiatrie CHU Purpan Toulouse
  • Dr Michel Désarménien, Institut de Génomique Fonctionnel, IGF, Montpellier
  • Dr laurent Bezin, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, CRNL
  • Dr Patricia Gaspar, Institut du Fer à Moulin, IFM, Paris

Internationaux :

  • Dr Bice Chini, Université de Milan, Italie
  • Dr Valery Grinewich, Max Plant Institute, Allemagne
  • Dr Yuri Shvarev, Karolinska Institute, Suède
  • Dr Rachel Wevrick, Université de l’Alberta, Canada

 

FINANCEMENTS

Porteur de Projets

  • ANR: Programme Blanc , PRAGEDER 2009-2013
  • Associaton Prader-Willi France: 2014
  • Fondation Américaine Prader-Willi: 2014
  • Fondation Le Jeune: 2013-2014
  • ANR: Programme Bien être et Santé: PRADOX 2014-2018
  • Conseil Régional PACA:IM3D3C  2015
  • Fondation Le Jeune: 2015

 Co-Porteur de Projets 

  • FRC: early behavior: 2015

 

Alumni

  • Geib Sandrine, Postdoc (2005-2008)
  • Andrieu David , PhD (2002- 2006)
  • Marie-Solenne Félix, PhD (2009-2012)
  • Anne Rieusset, PhD (2009-2013)

 

 

 

 

Stages de Formations, offres d'emploi

Stages, Thèses, post-doctorats

L’équipe accueille en stage des étudiants en formation de BTS, Licence, Master, Ingénieur, doctorat (Faculté des Sciences, Polytech, ENS…) et des post-doctorants. Les candidatures spontanées doivent être adressées par email à francoise.muscatelli@inserm.fr

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