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Empreintes périnatales et troubles du neurodéveloppement

Equipe Muscatelli

Notre équipe vise à identifier les mécanismes neurobiologiques qui à la naissance permettent une adaptation de l’organisme à son environnement externe. Des altérations de ces mécanismes impliquant des neuromodulateurs (tel que hormones, bioamines) sont responsables de pathologies qui se caractérisent par une diversité de symptômes respiratoires, endocriniens, cognitifs et comportementaux et qui traduisent dès l’enfance des difficultés d’adaptation de l’individu à son environnement (syndrome de Prader-Willi et syndrome de Schaaf-Yang, obésités liées à un déficit de leptine). Des études périnatales dont le but est de comprendre et prévenir l’apparition de certains symptômes sont effectuées dans des modèles de rongeurs pertinents et valides pour étudier ces pathologies en utilisant des stratégies et outils techniques très variées (génétiques, cellulaires, biochimiques, électrophysiologies). Des thérapies médicamenteuses ou géniques sont en cours d’étude, in vivo dans ces modèles.

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GRAND PUBLIC

Notre équipe vise à identifier la physiopathologie de maladies génétiques qui affectent le neurodéveloppement de l’enfant afin d’améliorer la compréhension et la genèse de ces pathologies. Notre recherche est notamment centrée sur le syndrome de Prader-Willi  une maladie apparentée aux troubles du spectre autistique et pour laquelle la génétique et l’épigénétique impactent le développement cérébral de ces patients.

Nous favorisons le développement de nouvelles approches thérapeutiques précliniques innovantes. Des approches périnatales dont le but est de prévenir l’apparition de certains symptômes sont actuellement évaluées. Ces approches se basent sur des thérapies médicamenteuses in vivo dans des modèles animaux murins pertinents et validés pour étudier le syndrome de Prader-Willi.

 

FOCUS : SYNDROME DE PRADER-WILLI

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie neurodéveloppementale rare et complexe, qui se caractérise par une diversité de symptômes physiologiques, endocriniens, cognitifs et comportementaux, qui traduisent dès l’enfance des difficultés d’adaptation de l’individu à son environnement et qui se poursuivent chez l’adulte. C’est une maladie génétique, impliquant plusieurs gènes contigus régulés par le mécanisme d’empreinte génomique parentale, induisant une expression exclusive de l’allèle paternel, l’allèle maternel restant normalement silencieux. C’est donc la délétion, l’absence ou un défaut d’expression de la copie paternelle qui est à l’origine de cette maladie. Ce syndrome dont la prévalence est estimée à 1/15 000 touche indifféremment les enfants des deux sexes, quelle que soit leur origine géographique.

Plus d’information sur les sites de l’association Prader-Willi France et la fondation américaine.

Prader-Willi: symptômes et génétiques

PUBLIC EXPERIMENTE

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie génétique neurodéveloppementale rare et complexe, principalement caractérisé par des troubles des comportements alimentaires, cognitifs et sociaux ainsi qu’une déficience respiratoire. La cause est génétique et implique des gènes qui sont contigus et régulés par un mécanisme épigénétique, l’empreinte génomique parentale, empêchant l’expression de la copie maternelle de ces gènes. L’équipe a identifié et caractérisé les gènes humains NECDIN et MAGEL2 comme candidats du SPW. Par ailleurs des mutations ponctuelles de MAGEL2 sont retrouvées chez des patients autistiques. Notre objectif est donc de comprendre, à partir de différents modèles murins qui affectent l’expression respectivement de Necdin et Magel2, ou les deux, la fonction de ces deux gènes et leur rôle dans la physiopathologie du syndrome de Prader-Willi.
L’équipe a précédemment mis en évidence que les souris Necdin-KO présentent, comme les patients Prader-Willi, des déficits respiratoires dès la naissance. Ces défauts ont une origine centrale et sont associés à des altérations de l’homéostasie de la sérotonine. Par des analyses anatomiques et fonctionnelles nous montrons un défaut de développement et de fonctionnement du système sérotoninergique.
Concernant le rôle de Magel2, nos travaux récents indiquent qu’un défaut du système ocytocinergique central pendant la période périnatale entraine chez la souris Magel2-KO une absence du comportement de succion à la naissance, et chez l’adulte, des déficits du comportement social et d’apprentissage. Ces déficits peuvent être corrigés par une administration d’OT à la naissance, indiquant que le système ocytocine joue un rôle développemental clé à cette période dans le comportement alimentaire dés la naissance et comportement social chez l’adulte. Notre projet vise donc à étudier : i) la maturation anatomo-fonctionnelle du système ocytocine cérébral chez la souris normale et Magel2-KO ; ii) les mécanismes par lesquels l’injection d’ocytocine chez le nouveau-né guérit le comportement social des souris Magel2-KO adultes ; iii) la meilleur stratégie thérapeutique d’administration d’ocytocine chez les nouveaux-nés (injection nasale vs parentérale, dose, cinétique, analogue…) afin de favoriser la translation vers la clinique.

Altération Ocytocinergique

Neuroarchitecture et Connectomique du système ocytocinergique. Traitement à l’ocytocine

Sérotonopathie

Neuroarchitecture du système sérotoninergique. Altération du transport à la sérotonine

Génétique & Epignénétique

Régulation de l’empreinte génomique parentale. Thérapie génique

EN BREF

Organisme modèle

  • Souris transgéniques modèle des syndromes Prader-Willi et Schaaf-Yang.
  • Cellules pluripotentes Induites (IPS)

Processus biologique étudié

  • Fonction des protéines MAGE (Necdin et Magel2) dans le système nerveux central
  • Maturation neuronale et désordres du neurodéveloppement
  • Déficits sensori-moteurs (respiration, allaitement)
  • Troubles des interactions sociales

Techniques biologiques

  • Expérimentation et Chirurgie du petit animal
  • Imagerie (Microscopie confocale, Vidéomicroscopie, Feuillet de lumière)
  • Génétique
  • Biologie Moléculaire et cellulaire
  • Pharmacologie
  • Connectomique
  • Electrophysiologie
  • Physiologie
  • Tests de comportement

Applications médicales

  • Désordres du Neurodéveloppement, syndrome de Prader-Willi, Syndrome de Schaaf-Yang, Troubles du Spectre Autistique

Collaborateurs

Locaux:

  • Dr Pascale Durbec, Institut de Biologie du Développement de Marseille, IBDM, France
  • Dr Claude Villard, Protéomique et Innovation Technologique Timone, MaP-IBiSA platform, Marseille, France

Nationaux :

  • Pr. Maithe Tauber, Service Pédiatrie CHU Purpan Toulouse
  • Dr Michel Désarménien, Institut de Génomique Fonctionnel, IGF, Montpellier
  • Dr laurent Bezin, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, CRNL
  • Dr Patricia Gaspar, Institut du Fer à Moulin, IFM, Paris

Internationaux :

  • Dr Bice Chini, Université de Milan, Italie
  • Dr Valery Grinewich, Max Plant Institute, Allemagne
  • Dr Yuri Shvarev, Karolinska Institute, Suède
  • Dr Rachel Wevrick, Université de l’Alberta, Canada

 

FINANCEMENTS

Porteur de Projets

  • ANR: Programme Blanc , PRAGEDER 2009-2013
  • Associaton Prader-Willi France: 2014
  • Fondation Américaine Prader-Willi: 2014
  • Fondation Le Jeune: 2013-2014
  • ANR: Programme Bien être et Santé: PRADOX 2014-2018
  • Conseil Régional PACA:IM3D3C  2015
  • Fondation Le Jeune: 2015

 Co-Porteur de Projets 

  • FRC: early behavior: 2015

 

Alumni

  • Geib Sandrine, Postdoc (2005-2008)
  • Andrieu David , PhD (2002- 2006)
  • Marie-Solenne Félix, PhD (2009-2012)
  • Anne Rieusset, PhD (2009-2013)

 

 

 

 

Stages de Formations, offres d'emploi

Stages, Thèses, post-doctorats

L’équipe accueille en stage des étudiants en formation de BTS, Licence, Master, Ingénieur, doctorat (Faculté des Sciences, Polytech, ENS…) et des post-doctorants. Les candidatures spontanées doivent être adressées par email à francoise.muscatelli@inserm.fr

Offres d’emploi actuelle

Nos publications

The adipocyte hormone leptin sets the emergence of hippocampal inhibition in mice.

Dumon C, Diabira D, Chudotvorova I, Bader F, Sahin S, Zhang J, Porcher C, Wayman G, Medina I, Gaiarsa JL

eLife - Aug 2018

An Early Postnatal Oxytocin Treatment Prevents Social and Learning Deficits in Adult Mice Deficient for Magel2, a Gene Involved in Prader-Willi Syndrome and Autism.

Meziane H, Schaller F, Bauer S, Villard C, Matarazzo V, Riet F, Guillon G, Lafitte D, Desarmenien MG, Tauber M, Muscatelli F

Biological psychiatry - Nov 2014

Ontogenesis of oxytocin pathways in the mammalian brain: late maturation and psychosocial disorders.

Grinevich V, Desarménien MG, Chini B, Tauber M, Muscatelli F

Frontiers in neuroanatomy - Jan 2014

Stochastic loss of silencing of the imprinted Ndn/NDN allele, in a mouse model and humans with prader-willi syndrome, has functional consequences.

Rieusset A, Schaller F, Unmehopa U, Matarazzo V, Watrin F, Linke M, Georges B, Bischof J, Dijkstra F, Bloemsma M, Corby S, Michel FJ, Wevrick R, Zechner U, Swaab D, Dudley K, Bezin L, Muscatelli F

PLoS genetics - Jan 2013

Natural breaking of the maternal silence at the mouse and human imprinted Prader-Willi locus: A whisper with functional consequences.

Matarazzo V, Muscatelli F

Rare diseases (Austin, Tex.) - Jan 2013

Inactivation of Socs3 in the hypothalamus enhances the hindbrain response to endogenous satiety signals via oxytocin signaling.

Matarazzo V, Schaller F, Nédélec E, Benani A, Pénicaud L, Muscatelli F, Moyse E, Bauer S

The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience - Nov 2012

A single postnatal injection of oxytocin rescues the lethal feeding behaviour in mouse newborns deficient for the imprinted Magel2 gene.

Schaller F, Watrin F, Sturny R, Massacrier A, Szepetowski P, Muscatelli F

Human molecular genetics - Dec 2010

GrowthHormone Research Society workshop summary: consensus guidelines for recombinant human growth hormone therapy in Prader-Willi syndrome.

Deal CL, Tony M, Höybye C, Allen DB, Tauber M, Christiansen JS,

The Journal of clinical endocrinology and metabolism - Jun 2013

Activation of Akt/FKHR in the medulla oblongata contributes to spontaneous respiratory recovery after incomplete spinal cord injury in adult rats.

Felix MS, Bauer S, Darlot F, Muscatelli F, Kastner A, Gauthier P, Matarazzo V

Neurobiology of disease - Sep 2014

Necdin plays a role in the serotonergic modulation of the mouse respiratory network: implication for Prader-Willi syndrome.

Zanella S, Watrin F, Mebarek S, Marly F, Roussel M, Gire C, Diene G, Tauber M, Muscatelli F, Hilaire G

The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience - Feb 2008

Expression of the Prader-Willi gene Necdin during mouse nervous system development correlates with neuronal differentiation and p75NTR expression.

Andrieu D, Watrin F, Niinobe M, Yoshikawa K, Muscatelli F, Fernandez PA

Gene expression patterns : GEP - Dec 2003

Functional consequences of necdin nucleocytoplasmic localization.

Lavi-Itzkovitz A, Tcherpakov M, Levy Z, Itzkovitz S, Muscatelli F, Fainzilber M

PloS one - Jan 2012

The Prader-Willi syndrome murine imprinting center is not involved in the spatio-temporal transcriptional regulation of the Necdin gene.

Watrin F, Le Meur E, Roeckel N, Ripoche MA, Dandolo L, Muscatelli F

BMC genetics - Jan 2005

Breathing deficits of the Prader-Willi syndrome.

Zanella S, Tauber M, Muscatelli F

Respiratory physiology & neurobiology - Aug 2009

Necdin protects embryonic motoneurons from programmed cell death.

Aebischer J, Sturny R, Andrieu D, Rieusset A, Schaller F, Geib S, Raoul C, Muscatelli F

PloS one - Jan 2011

Sensory defects in Necdin deficient mice result from a loss of sensory neurons correlated within an increase of developmental programmed cell death.

Andrieu D, Meziane H, Marly F, Angelats C, Fernandez PA, Muscatelli F

BMC developmental biology - Jan 2006

Dynamic developmental regulation of the large non-coding RNA associated with the mouse 7C imprinted chromosomal region.

Le Meur E, Watrin F, Landers M, Sturny R, Lalande M, Muscatelli F

Developmental biology - Oct 2005

Prader-Willi syndrome as a model of human hyperphagia.

Tauber M, Diene G, Mimoun E, Çabal-Berthoumieu S, Mantoulan C, Molinas C, Muscatelli F, Salles JP

Frontiers of hormone research - Jan 2014

Recommendations for the diagnosis and management of Prader-Willi syndrome.

Goldstone AP, Holland AJ, Hauffa BP, Hokken-Koelega AC, Tauber M,

The Journal of clinical endocrinology and metabolism - Nov 2008

Developmental Switch of Leptin Action on Network Driven Activity in the Neonatal Rat Hippocampus.

Dumon C, Pisella L, Diabira D, Belaidouni Y, Wayman GA, Gaiarsa JL

Frontiers in cellular neuroscience - Jan 2019

Leptin potentiates GABAergic synaptic transmission in the developing rodent hippocampus.

Guimond D, Diabira D, Porcher C, Bader F, Ferrand N, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, Gaiarsa JL

Frontiers in cellular neuroscience - Jan 2014

Activity-dependent dendritic release of BDNF and biological consequences.

Kuczewski N, Porcher C, Lessmann V, Medina I, Gaiarsa JL

Molecular neurobiology - Feb 2009

Activity-dependent dendritic secretion of brain-derived neurotrophic factor modulates synaptic plasticity.

Kuczewski N, Porcher C, Gaiarsa JL

The European journal of neuroscience - Oct 2010

Back-propagating action potential: A key contributor in activity-dependent dendritic release of BDNF.

Kuczewski N, Porcher C, Lessmann V, Medina I, Gaiarsa JL

Communicative & integrative biology - Jan 2008

Backpropagating action potentials trigger dendritic release of BDNF during spontaneous network activity.

Kuczewski N, Porcher C, Ferrand N, Fiorentino H, Pellegrino C, Kolarow R, Lessmann V, Medina I, Gaiarsa JL

The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience - Jul 2008

GABA(B) receptor activation triggers BDNF release and promotes the maturation of GABAergic synapses.

Fiorentino H, Kuczewski N, Diabira D, Ferrand N, Pangalos MN, Porcher C, Gaiarsa JL

The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience - Sep 2009

Mechanism of BDNF Modulation in GABAergic Synaptic Transmission in Healthy and Disease Brains.

Porcher C, Medina I, Gaiarsa JL

Frontiers in cellular neuroscience - Jan 2018

NMDA-dependent switch of proBDNF actions on developing GABAergic synapses.

Langlois A, Diabira D, Ferrand N, Porcher C, Gaiarsa JL

Cerebral cortex (New York, N.Y. : 1991) - May 2013

Pro-brain-derived neurotrophic factor inhibits GABAergic neurotransmission by activating endocytosis and repression of GABAA receptors.

Riffault B, Medina I, Dumon C, Thalman C, Ferrand N, Friedel P, Gaiarsa JL, Porcher C

The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience - Oct 2014

Spontaneous glutamatergic activity induces a BDNF-dependent potentiation of GABAergic synapses in the newborn rat hippocampus.

Kuczewski N, Langlois A, Fiorentino H, Bonnet S, Marissal T, Diabira D, Ferrand N, Porcher C, Gaiarsa JL

The Journal of physiology - Nov 2008
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