Le rôle du facteur de transcription Neurod2 dans le développement du cortex et ses implications dans les troubles neurodéveloppementaux

Karen Runge

Equipe Cardoso-Represa

Développement cortical

 

Résumé

La protéine NEUROD2 est un facteur de transcription bHLH activité-dépendant fortement exprimé dans les neurones de projection corticaux dès le début du développement. NEUROD2 a été associé à l’intégration synaptique dans l’hippocampe et au développement du cortex somatosensoriels à barils chez la souris. Récemment, quelques rares variants génétiques de NEUROD2 ont été identifiés chez des patients souffrant d’épilepsie ou de retard neurodéveloppemental, suggérant qu’il puisse être un nouveau candidat pour la genèse de troubles neurodéveloppementaux.

J’ai étudié comment la suppression de Neurod2 affecte le développement du cortex cérébral chez la souris. En utilisant de multiples approches, mon équipe et moi avons découvert que les neurones de projection corticaux migrent excessivement dans les embryons Neurod2 KO, modifiant ainsi la taille et la position finales des couches corticales. Chez les juvéniles et les adultes, la densité et le renouvellement des épines dendritiques – proxys des synapses – sont dérégulés dans le compartiment apical mais pas basal des neurones de la couche 5. Fonctionnellement, des enregistrements en patch-clamp des neurones de la couche 5 aux stades juvéniles révèlent une excitabilité intrinsèque accrue. Sur le plan moléculaire, une expérience de séquençage haut débit par RNAseq a montré une expression dérégulée de nombreux gènes associés à l’excitabilité neuronale et à la fonction synaptique, dont les orthologues humains étaient fortement associés aux troubles du spectre autistique (TSA). Enfin, au niveau du comportement, les souris Neurod2 KO complètes ou conditionnelles avec délétion dans le cerveau antérieur présentent des déficits d’interaction sociale avec hyperactivité, stéréotypies et crises occasionnelles. Compte tenu de ces observations, nous avons cherché et identifié onze patients porteurs de mutations pathogènes de NEUROD2 qui ont été diagnostiqués avec un TSA et une déficience intellectuelle, indiquant ainsi un rôle crucial de NEUROD2 dans le développement cortical.

En résumé, les résultats de ma thèse désignent NEUROD2 comme un gène central pour la régulation de divers processus neuronaux comme la migration neuronale embryonnaire, la fonction synaptique et le remodelage synaptique chez adulte, dont les altérations entraînent des troubles neurodéveloppementaux incluant déficience intellectuelle, épilepsie et TSA.

 

Jury
CARDOSO Carlos, Co-directeur de thèse – Inmed, Marseille

DE CHEVIGNY Antoine, Co-directeur de thèse – Inmed, Marseille

GODIN Juliette, Rapportrice – IGBMC, Illkirch-Graffenstaden

PIERANI Alessandra, Rapportrice – Institut Imagine, Paris

PACARY Emilie, Examinatrice – Neurocentre Magendie, Bordeaux

ROUX, Jean-Christophe, Président – Marseille Medical Genetics

 

Mardi 24 mai à 14h – salle de conférence de l’Inmed

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