Etude de la contribution de l’hormone adipocytaire leptine dans la pathogénèse du syndrome de Rett

Yasmine Belaidouni

Equipe « Empreintes périnatales et troubles du neurodéveloppement »

 

Résumé

Le syndrome de Rett (RTT) est une pathologie neurodéveloppementale qui touche principalement les filles et représente la seconde cause de déficience intellectuelle d’origine génétique chez la femme. Ce syndrome est caractérisé par un développement normal jusqu’à environ 18 mois puis une régression se manifestant par une perte du langage et de la marche, des stéréotypes manuelles, des difficultés respiratoires et des crises d’épilepsie. RTT est causé par des mutations du gène Methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) situé sur le chromosome X, codant pour un régulateur de la transcription, indispensable au développement et au maintien des synapses. Il n’existe aucun traitement pour cette maladie. Parmi les différentes altérations biologiques et neurochimiques observées dans ce syndrome, des études cliniques et expérimentales rapportent des taux anormalement élevés de leptine chez les patientes et les modèles animaux.

La leptine est une hormone libérée principalement par les adipocytes et représente un facteur clé dans le maintien de la balance énergétique. Outre cette fonction canonique, la leptine régule plusieurs autres fonctions comme l’anxiété, la respiration ou encore certains processus cognitifs, qui sont altérées dans le cas de ce syndrome. Par conséquent, des taux anormalement élevés de leptine pourraient contribuer aux altérations observées dans le RTT. L’objectif de ma thèse a été de déterminer le rôle que joue la leptine dans cette pathologie dans un modèle murin de la pathologie (souris déficientes en Mecp2 : Mecp2-/y). Un traitement bloquant le transport de la leptine au travers de la barrière hémato-encéphalique pendant la période symptomatique a permis de restaurer la balance excitation/inhibition dans l’hippocampe, de prévenir la perte de poids et de ralentir la progression des symptômes respiratoires chez ces souris. Par ailleurs, l’administration de leptine chez des souris sauvages a altéré la balance excitation/inhibition dans l’hippocampe et a augmenté le nombre d’apnées mimant le phénotype observé chez les souris mutantes.

Ce travail a permis de mettre en évidence un nouveau rôle de la leptine dans la pathogénèse du syndrome de Rett offrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques.

 

Jury
Thierry Bienvenu, Examinateur – UMR 1266, IPNP, Paris

Jean-Christophe Roux, Examinateur – UMR S1251, MMG, Marseille

Laurence Bodineau, Rapportrice – UMR S1158, Neurophysiologie Respiratoire Expérimentale et Clinique, Paris

Sébastien Bouret , Rapporteur – UMR S1172,  Lille Neuroscience et cognition, Lille

Laurent Aniksztejn, Président – UMR 1249,  Inmed, Marseille

Jean-Luc Gaiarsa, Directeur de thèse – UMR 1249, Inmed, Marseille

 

Mercredi 22 Juin à 14h – salle de conférence de l’Inmed

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