KCC2 : de la physiologie à la pathologie
Equipe « Empreinte périnatales et troubles du neurodéveloppement »

Résumé
Cette thèse explore le rôle de KCC2 dans la séquence GABAergique au cours du développement et son implication dans les troubles neurodéveloppementaux (TND). Deux questions clés sont abordées : (1) Comment KCC2 est-il régulé au cours du développement, et (2) Quels changements dans les propriétés de KCC2 contribuent à la pathologie ?
Pour répondre à ces questions, nous avons utilisé une combinaison d’approches de biologie moléculaire et cellulaire, d’électrophysiologie et d’imagerie sur des cultures primaires de neurones hippocampiques de rats et de lignées cellulaires hétérologues, ainsi que des étapes comportementales du développement des rats nouveau-nés. Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) se présente sous deux formes : le ProBDNF et le BDNF mature (mBDNF) et module la fonction de KCC2 dans des conditions physiologiques. Nous avons démontré que le ProBDNF et le mBDNF ont des effets opposés sur la maturation neuronale et le comportement. Chez les mammifères, KCC2 est codé par le gène SLC12A5. Nous rapportons ici le cas de deux familles présentant des variantes sur ce gène avec des profils cliniques similaires. Tous les patients présentent deux variants faux-sens sur le gène et chaque variant a été hérité d’un parent sain. Nos résultats nous permettent de suggérer qu’une voie indépendante du transport d’ions est un contributeur majeur à l’apparition des TND.
Ces résultats améliorent notre compréhension du développement neurologique et des troubles liés au dysfonctionnement GABAergique.
Mots-clés: KCC2, homéostasie du chlorure, BDNF, développement, troubles neurodéveloppementaux.

Composition du jury
Laura Cancedda, Rapportrice – Italian Institute of Technology (IIT), Genova
Sabine Lévi, Rapportrice – Institut du Fer à Moulin-Sorbonne, Paris
Amy Mctague, Examinatrice – University College London
Jean Christophe Roux, Président du jury – MMG-UMR1251, Marseille
Christophe Porcher, Directeur de thèse – Inmed, Marseille
Igor Medyna, Co-Directeur de thèse – Inmed, Marseille

Lundi 11 décembre 2023 à 13h – Salle de conférence de l’Inmed

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