Upregulated GluN2C NMDARs in a model of focal cortical dysplasia type II drive neuronal hyperexcitability
Louison Pineau 

Equipe  » Epilepsies développementales »

Résumé

L’activation excessive de la voie de signalisation mTOR peut conduire à des troubles neurodéveloppementaux et des épilepsies sévères. Ces mTORopathies incluent la sclérose tubéreuse (TSC), l’hémimégalencéphalie (HME) et les dysplasies corticales focales de type II (FCDII). Cependant, les mécanismes reliant l’hyperactivité de la voie mTOR à l’activité anormale et hypersynchrone des réseaux neuronaux ne sont pas encore clairement compris. Une précédente étude a montré que la surexpression de courants NMDA médiés par la sous-unité GluN2C était responsable de l’activité épileptique associée aux mutations des gènes TSC. Les récepteurs NMDA pourraient donc participer à un mécanisme épileptogène commun à toutes les mTORopathies. Dans les FCDII, des mutations somatiques des gènes de la voie mTOR, mTOR inclus, sont identifiées de manière récurrentes. L’objectif de mon projet de thèse consistait à étudier si le mécanisme épileptogénique impliquant les NMDAR dans la TSC pourrait être étendu à d’autres mTORopathies, notamment dans le contexte de mutations somatiques et de gènes différents. Pour ce faire, j’ai utilisé un nouveau modèle de FCDII créé, chez le rat, par électroporation in utero des progéniteurs neuronaux afin de leur faire exprimer un variant pathogénique et récurrent, mTOR-p.S2215F. Ce modèle présente une surexpression des courants NMDA médiés par GluN2C avec une cinétique de désactivation lente, dans les neurones spiny stellate de la couche 4 du néocortex. L’hyperexcitabilité locale des réseaux neuronaux induite par ces courants est bloquée par l’inhibition spécifique des courants GluN2C. Nos données montrent un mécanisme commun d’hyperexcitabilité dépendante des courants GluN2C dans les mTORopathies et permet d’envisager le développement de nouvelles stratégies de traitement ciblées pour ces pathologies associées à des épilepsies souvent sévères et réfractaires.

Jury
Valérie Crépel, Présidente – INMED U1249, Marseille
Pierre Szepetowski, Directeur de thèse – INMED U1249, Marseille
Nail Burnashev, Co-directeur de thèse – INMED U1249, Marseille
Stéphanie Baulac, Rapportrice – Institut du Cerveau, Paris
Stéphane Auvin, Rapporteur (en visio) – CHU Robert-Debré, Paris
Sylvain Rheims, Examinateur – CRNL U1028, Bron

Vendredi 14 avril 2023 à 14h, salle de conférence de l’Inmed